Cerebral deposition due to excrete promotion indicated by cerebrospinal fluid metabolic pathway impairment of neurotoxic protein

• Project/Area Number: 18H02916
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 新井 一 順天堂大学, 医学部, 教授 (70167229)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 円 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50317450) ; 宮嶋 雅一 順天堂大学, 医学部, 教授 (60200177) ; 菅野 秀宣 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90265992) ; 川村 海渡 順天堂大学, 医学部, 助手 (60814895) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2020: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 脳クリアランス機構 / 脳脊髄液 / 水頭症 / 脳室上衣細胞 / 神経変性 / 脳老廃物クリアランス / 成人交通性水頭症 / 脳室上衣 / βアミロイド / βアミロイド蛋白 / アルツハイマー病 / 髄液 / 特発性正常圧水頭症 / 認知障害 / タウ蛋白 / アミロイドベータ蛋白 / アルツハイマー病理

Outline of Annual Research Achievements

特発性正常圧水頭症（iNPH）は認知障害，歩行障害などの症候を呈する高齢者特有の疾患で，髄液のターンオーバー障害を原因とし，シャント術が主な治療である．しかし診断基準を満たし正しく診断されても，シャント後の症状改善にばらつきがあり，特にアルツハイマー病にみられるアミロイドβ蛋白 (Aβ)やリン酸化タウ蛋白 (p-tau)の脳実質の沈着が認められる病理像を呈する場合，症状改善が乏しいことが判明した．認知障害では脳活動で産生したAβなどの神経毒性蛋白が原因と推察される．本研究では，アルツハイマー病理脳における病的神経毒性蛋白の髄液排泄を学術的「問い」として研究を進め，iNPH患者の脳脊髄液を用いてバイオマーカー診断およびアミロイドPETによる脳画像検査よりアルツハイマー病（AD）病理を併存すると考えられるiNPH患者を同定し，Aβ42モノマー，Glu22-Asp23のターン構造を有する毒性コンホマー，高分子オリゴマー（９量体以上）をシャント前後で比較解析した．結果iNPH患者における高分子Aβオリゴマー測定は世界初の報告であり，アルツハイマー病やパーキンソン病などの他の神経変性疾患と明確に鑑別し得るバイオマーカーであることが判明した．iNPH患者を髄液中p-tau濃度（カットオフ値30pg/mL）により，AD病理併存群を分類し，シャント後12ヶ月の髄液所見を解析したところ，AD病理を併存しない群は 高分子Aβオリゴマー濃度の低下が認められた．本結果は，iNPH病態で髄液シャントにより髄液のターンオーバーを早めクリアランスが促進しAβ凝集化が抑制されたと考える．一方，AD病理を併存したNPH病態では，高分子Aβオリゴマーに変動が認められず，髄液のクリアランス促進効果が認められなかった．高分子量蛋白の脳実質から間質液，髄液への移行に問題が生じている可能性があると推察する．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究結果により，アルツハイマー病理あるいはパーキンソン関連の変性疾患をを併存する特発性正常圧水頭症患者（iNPH）はシャント介入後一旦改善が得られた後、3年長期成績は術前と変わらない症状悪化をきたし、変性疾患の進行は本病態の予後に無視できない影響を及ぼすことが判明した。またバイオマーカーにおいては世界初となるiNPH患者における高分子Aβオリゴマー測定をの報告し，アルツハイマー病やパーキンソン病、進行性核上性麻痺など、臨床症状が類似した他の神経変性疾患を明確に鑑別し得るバイオマーカーであることが判明した．

Strategy for Future Research Activity

今年度得られた知見から，アルツハイマー病理下では神経毒性蛋白の脳実質からの排泄障害が生じていることが判明した．高分子量蛋白の脳実質から間質液，髄液への移行に問題が生じている可能性があると推察する．動物モデルを作成し，トレーサー実験を行い，タンパク質の分子量の違いにより，クリアランスが異なるのか，またシャントにより髄液クリアランスを促進させることが，どの程度の分子量の大きな蛋白まで排泄を促すことができるのかを確認する．すでに，NPH病態の動物モデルを作成しており，脳実質内にトレーサーを注入した解析を開始している．

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Eastern Finland/Kuopio University Hospital/Oulu University(フィンランド)
• [Journal Article] Regional dissociation between the cerebral blood flow and gray matter density alterations in idiopathic normal pressure hydrocephalous: results from SINPHONI-2 study. (2019)
  • Author(s): Takahashi R, Ishii K, Tokuda T, Nakajima M, Okada T; SINPHONI-2 Investigators.
  • Journal Title: Neuroradiology. Volume: 61 Pages: 37-42
  • DOI: 10.1007/s00234-018-2106-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In Reply: Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center. (2019)
  • Author(s): Nakajima M, Miyajima M, Akiba C, Ogino I, Kawamura K, Sugano H, Hara T, Tange Y, Fusegi K, Karagiozov K, Arai H.
  • Journal Title: Oper Neurosurg (Hagerstown). Volume: 16
  • DOI: 10.1093/ons/opy329
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Shunt malfunction and calcification of abdominal fascia tissue resulting in the obstruction of the abdominal catheter: case report. (2019)
  • Author(s): Nakajima M, Hara T, Miyajima M, Akiba C, Kawamura K, Sugano H, Tange Y, Shimoji K, Karagiozov K, Arai H.
  • Journal Title: World Neurosurg. Volume: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2019.01.285
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Background Risk Factors Associated with Shunt Intervention for Possible Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Nationwide Hospital-Based Survey in Japan. (2019)
  • Author(s): Nakajima M, Kuriyama N, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kurosawa M, Watanabe Y, Fukushima W, Mori E, Kato T, Sugano H, Tange Y, Karagiozov K, Arai H.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis. Volume: 68 Pages: 735-744
  • DOI: 10.3233/jad-180955
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ventricular volumetry and free-water corrected diffusion tensor imaging of the anterior thalamic radiation in idiopathic normal pressure hydrocephalus. (2019)
  • Author(s): Saito A, Kamagata K, Ueda R, Nakazawa M, Andica C, Irie R, Nakajima M, Miyajima M, Hori M, Tanaka F, Arai H, Aoki S.
  • Journal Title: J Neuroradiol. Volume: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.neurad.2019.04.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center. (2018)
  • Author(s): Nakajima M, Miyajima M, Akiba C, Ogino I, Kawamura K, Sugano H, Hara T, Tange Y, Fusegi K, Karagiozov K, Arai H.
  • Journal Title: Oper Neurosurg (Hagerstown) Volume: 15 Pages: 634-642
  • DOI: 10.1093/ons/opy044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rapid increase of "brain-type" transferrin in cerebrospinal fluid after shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus : a prognosis marker for cognitive recovery (2018)
  • Author(s): Yuta Murakami, Yuka Matsumoto, Kyoka Hoshi, Hiromi Ito, Takashi J, Fuwa, Yoshiki Yamaguchi, Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Hajime Arai, Kenneth Nollet, Naho Kato, Rie Nishikata, Naohito Kuroda, Takashi Honda, Jun Sakuma, Kiyoshi Saito, Yasuhiro Hashi
  • Journal Title: J Biochem Volume: 164 Issue: 3 Pages: 205-213
  • DOI: 10.1093/jb/mvy043
  • NAID: 40021678439
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Change of Amyloid-β 1-42 Toxic Conformer Ratio After Cerebrospinal Fluid Diversion Predicts Long-Term Cognitive Outcome in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. (2018)
  • Author(s): Akiba C, Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Motoi Y, Kawamura K, Adachi S, Kondo A, Sugano H, Tokuda T, Irie K, Arai H
  • Journal Title: Journal of Alzheimer's Disease Volume: 25 Pages: 989-1002
  • DOI: 10.3233/jad-180059
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Shunt Intervention for Possible Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus Improves Patient Outcomes: A Nationwide Hospital-Based Survey in Japan. (2018)
  • Author(s): Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kurosawa M, Kuriyama N, Watanabe Y, Fukushima W, Mori E, Kato T, Sugano H, Karagiozov K, Arai H
  • Journal Title: Front Neurol. Volume: 9 Pages: 421-421
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.00421
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preoperative Phosphorylated Tau Concentration in the Cerebrospinal Fluid Can Predict Cognitive Function Three Years after Shunt Surgery in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. (2018)
  • Author(s): Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Ikuko Ogino, Chihiro Akiba, Kaito Kawamura, Yoshinao Harada, Takeshi Hara, Hidenori Sugano, Kostadin Karagiozov, Takeshi Ikeuchi, Takahiko Tokuda, Hajime Arai
  • Journal Title: J Alzheimers Dis. Volume: 66 Pages: 319-331
  • DOI: 10.3233/jad-180557
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 正常圧水頭症：治療法の現状と今後の課題 (2018)
  • Author(s): 宮嶋雅一、萬代秀樹、伊藤敬孝、上田哲也、秋葉ちひろ、中島 円、新井 一
  • Journal Title: 脳神経外科速報 Volume: 28 Pages: 662-667
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] iNPH－シャント治療介入の適応とタイミング，医療経済効果. (2018)
  • Author(s): 中島 円
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 32 Pages: 225-232
  • Peer Reviewed
• [Presentation] iNPH患者における髄液中アミロイドβ高分子オリゴマーの定量的評価 (2019)
  • Author(s): 川村海渡、中島円、宮嶋雅一、荻野郁子、蒲原千尋、新井一
  • Organizer: 第20回日本正常圧水頭症学会
• [Presentation] 特発性正常圧水頭症におけるPTPRQ髄液診断の汎用性の検証. (2019)
  • Author(s): 中島 円，宮嶋雅一，秋葉ちひろ，蒲原千尋，川村海渡，荻野郁子, 新井 一
  • Organizer: 第20回日本正常圧水頭症学会
• [Presentation] Brain Localization of Leucine-Rich a2-Glycoprotein and Role. (2018)
  • Author(s): Nakajima M
  • Organizer: 8th Kuopio Alzheimer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Leucine-rich α2-glycoprotein overexpression in the brain contribute to age-related memory impairment. (2018)
  • Author(s): Nakajima M, Akiba C, Miyajima M
  • Organizer: FENS 11th Forum of Neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] xMAP platformによる術前髄液のリン酸化タウ蛋白測定は特発性正常圧水頭症患者のシャント術後３年後の認知機能を予測し得る (2018)
  • Author(s): 中島 円, 宮嶋雅一, 秋葉ちひろ, 新井 一
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第77回総会
• [Presentation] 特発性正常圧水頭症患者の初期髄液中p-Tauはシャント術後３年後の認知機能を予測した. (2018)
  • Author(s): 中島 円, 秋葉ちひろ, 宮嶋雅一
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 特発性正常圧水頭症患者の病理学的考察. (2018)
  • Author(s): 中島 円, 秋葉ちひろ, 宮嶋雅一
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Correlation between disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus MRI findings and clinical improvement after shunt operation in idiopathic normal pressure hydrocephalus. (2018)
  • Author(s): Koichi Miyazaki, Kazunari Ishii, Ryuichi Takahashi, Takahiko Tokuda, Madoka Nakajima, Takaharu Okada, Hiroaki Kazui, Masakazu Miyajima, Etsuro Mori, Masatsune Ishikawa
  • Organizer: Hydrocephalus 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Early stage p-tau measurement of cerebrospinal fluid can predict cognitive function 3 years after shunt surgery in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus. (2018)
  • Author(s): Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Ikuko Ogino, Chihiro Akiba, Kaito Kawamura, Hajime Arai
  • Organizer: Hydrocephalus 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Neuropsychological tests predict comorbidity of idiopathic normal pressure hydrocephalus with Alzheimer's disease pathology and Parkinson's syndrome. (2018)
  • Author(s): Chihiro Kamohara, Masakazu Miyajima, Madoka Nakajima, Ikuko Ogino, Hajime Arai
  • Organizer: Hydrocephalus 2018
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 機能Group/順天堂大学
  • URL: https://functionalneurosurgeryjuntendouniversity.wordpress.com
• [Remarks] 神経機能外科疾患治療について
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/hospital/clinic/noge/about/disease/kanja12.html