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Cerebral deposition due to excrete promotion indicated by cerebrospinal fluid metabolic pathway impairment of neurotoxic protein

Research Project

Project/Area Number 18H02916
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

新井 一  順天堂大学, 医学部, 教授 (70167229)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中島 円  順天堂大学, 医学部, 准教授 (50317450)
宮嶋 雅一  順天堂大学, 医学部, 教授 (60200177)
菅野 秀宣  順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90265992)
川村 海渡  順天堂大学, 医学部, 助手 (60814895)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2018: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords脳クリアランス機構 / 脳脊髄液 / 水頭症 / 脳室上衣細胞 / 神経変性 / 脳脊髄液代謝 / 認知障害 / 特発性正常圧水頭症 / アルツハイマー病 / アミロイドβオリゴマー / タウ蛋白 / 進行性核上性麻痺 / パーキンソン病 / 脳老廃物クリアランス / 成人交通性水頭症 / 脳室上衣 / βアミロイド / βアミロイド蛋白 / 髄液 / アミロイドベータ蛋白 / アルツハイマー病理
Outline of Annual Research Achievements

特発性正常圧水頭症(iNPH)は認知障害,歩行障害などの症候を呈する高齢者特有の疾患で,主に脳脊髄液の吸収障害を原因とし,髄液シャント術が主な治療である.iNPHの一部にはアルツハイマー病(AD)にみられる病理を合併した症例のあることが知られており,これらの症例ではシャント治療を行っても症状の改善が乏しい.申請者らの先行研究では,これらのAD合併例においては,病的蛋白の脳内沈着が神経毒性蛋白の髄液排泄を阻害している可能性を示した.本研究では,髄液シャント術後のiNPH症状,特に認知機能の改善には,髄液を介した病的な神経毒性蛋白の排泄が必須との仮説を立て,iNPHの臨床像,髄液及び血液中の神経毒性蛋白量,タウおよびアミロイドPETのデータなどから治療予後を予測したiNPHの重症度分類を確立するとともに,病的蛋白の髄液排泄経路を解明することを試み,以下の研究1-3を実行した.
「研究1:iNPH患者検体を用いたシャント介入前の脳脊髄液蛋白バイオマーカーとPETイメージングによる両者の相互性の証明とβアミロイド脳沈着(AD病理像)を有するiNPHの特徴,重症度分類の確立/研究2:AD病理を伴ったiNPHシャント介入による安全性,有効性の証明/研究3:加齢とともに正常圧水頭症を発症する動物モデル作成し病的蛋白の髄液代謝の促進による蓄積速度の遅延化の立証,代謝経路の解明」である.
iNPHの病態変化として脳脊髄液中の56-kDa(~30-kDa)のAβオリゴマーを定量測定を実現した.Aβオリゴマーは脳脊髄液のターンオーバーが低下し停滞した脳環境であるiNPH病態下にて,他の変性疾患と比較し有意に高値であることを突き止め,このような脳内環境の長期暴露により神経変性が進行することを予測した.さらに髄液シャントによる脳脊髄液の停滞の解除により,髄液中Aβオリゴマーが減少することを明らかにした.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

iNPHの前向き研究については,引き続き患者登録を継続しており,18F-flutemetamol(アミロイドβ,Aβ)-PET陽性患者の髄液バイオマーカーの特性が徐々に明らかとなっている.多くのiNPH患者脳においてはPET上のβアミロイド所見は,陽性とはならず,脳脊髄液中のβアミロイド値では判断し得ず,リン酸化タウの大幅な上昇を確認できないと陽性所見が得られないことが判明した.脳脊髄液中のAβオリゴマーは脳脊髄液のターンオーバーが低下したiNPH病態下にて,他の変性疾患と比較し有意に高値であることがわかり,このような脳内環境の長期暴露によるAβ-PET陽性すなわち神経変性の進行を予測し,今後の研究課題としている.
また,研究目的である病的蛋白の髄液代謝の促進による蓄積速度の遅延化の立証,代謝経路を解明するため,動物モデルを用いた基礎研究も並行して行った.脳室壁の線毛運動に関わる遺伝子(DNAH14)の障害をきたす遺伝子改変マウスを作成し,加齢とともに水頭症の発症を確認した.脳室内に注入した蛍光ビーズの運動を観察することで脳室線毛運動に指向性の異常を生じていることを確認し,脳室拡大に伴い認知機能障害を呈することを証明した.さらに生体内の目に見えない非常に微弱な発光や蛍光を超高感度冷却CCDカメラで捉え、定量化できるin vivo イメージングシステム(IVIS)を用いて、溶質の脳からのクリアランスを測定する実験方法を確立した.

Strategy for Future Research Activity

今年度は最終年度となるため,ひきつづきiNPH患者の前向き登録を継続し,シャント介入後の変化を観察し,データをまとめる作業を行い,論文化する作業となる.解析結果から脳脊髄液の停滞を解除されると脳脊髄液の環境は劇的な変化があり,βアミロイド(Aβ)はオリゴマー化が減少し,モノマーが上昇することが判明した.
実臨床データから推察されたアミロイド凝集体の違いによる脳からの排泄の違いを確認するため,動物モデルを用いた蛍光物質Genhance (分子量1,086g / mol)とAngioSense (70,000g/mol)の脳実質からのクリアランス効果を確認する.すでに実験を始めており、髄液のドレナージ効果は分子量が小さいものほど減少効果があることが判明した.このことをさらに実証するため,免疫染色およびWestern-blottingによって該当蛋白の線毛における発現の低下を証明し正常圧水頭症動物モデルを確立する.動物用MRIによる脳室評価によって交通性水頭症であることを証明し,週齢による水頭症の発現率を確認する。髄液中に色素を注入し切片作成することで,髄液クリアランスの障害を証明する.また金粒子を脳実質、髄液および血管内に注入し脳組織を観察することで,脳実質と髄液間の物質輸送の異常を証明する.

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(36 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (16 results) (of which Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 13 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 1 results) Book (2 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Eastern Finland/Kuopio University Hospital/Oulu University(フィンランド)

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    • Author(s)
      Saito A, Kamagata K, Ueda R, Nakazawa M, Andica C, Irie R, Nakajima M, Miyajima M, Hori M, Tanaka F, Arai H, Aoki S.
    • Journal Title

      Journal of Neuroradiology

      Volume: 印刷中 Pages: 312-317

    • DOI

      10.1016/j.neurad.2019.04.003

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  • [Journal Article] The prevalence and clinical associations of disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus (DESH), an imaging feature of idiopathic normal pressure hydrocephalus in community and memory clinic based Singaporean cohorts2020

    • Author(s)
      Akiba Chihiro、Gyanwali Bibek、Villaraza Steven、Nakajima Madoka、Miyajima Masakazu、Cheng Ching-Yu、Wong Tien Yin、Venketasubramanian Narayanaswamy、Hilal Saima、Chen Christopher
    • Journal Title

      Journal of the Neurological Sciences

      Volume: 408 Pages: 116510-116510

    • DOI

      10.1016/j.jns.2019.116510

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  • [Journal Article] A Novel Deep Learning Approach with a 3D Convolutional Ladder Network for Differential Diagnosis of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Alzheimer's Disease2020

    • Author(s)
      Irie R., Otsuka Y., Hagiwara A., Kamagata K., Kamiya K., Suzuki M., Wada A., Maekawa T., Fujita S., Kato S., Nakajima M., Miyajima M., Motoi Y., Abe O., Aoki S.
    • Journal Title

      MRMS

      Volume: - Issue: 4 Pages: 351-358

    • DOI

      10.2463/mrms.mp.2019-0106

    • NAID

      130007948913

    • ISSN
      1347-3182, 1880-2206
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  • [Journal Article] Cerebrospinal fluid over-drainage associated with upper cervical myelopathy: Successful treatment using a gravitational add-on valve in two cases2020

    • Author(s)
      Hara Takeshi、Nakajima Madoka、Sugano Hidenori、Karagiozov Kostadin、Miyajima Masakazu、Arai Hajime
    • Journal Title

      Interdisciplinary Neurosurgery

      Volume: 19 Pages: 100586-100586

    • DOI

      10.1016/j.inat.2019.100586

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  • [Journal Article] In Reply: Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center.2019

    • Author(s)
      Nakajima M, Miyajima M, Akiba C, Ogino I, Kawamura K, Sugano H, Hara T, Tange Y, Fusegi K, Karagiozov K, Arai H.
    • Journal Title

      Operative Neurosurgery

      Volume: 16

    • DOI

      10.1093/ons/opy329

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  • [Journal Article] Shunt malfunction and calcification of abdominal fascia tissue resulting in the obstruction of the abdominal catheter: case report.2019

    • Author(s)
      Nakajima M, Hara T, Miyajima M, Akiba C, Kawamura K, Sugano H, Tange Y, Shimoji K, Karagiozov K, Arai H.
    • Journal Title

      World Neurosurgery

      Volume: 印刷中 Pages: 96-98

    • DOI

      10.1016/j.wneu.2019.01.285

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  • [Journal Article] Background Risk Factors Associated with Shunt Intervention for Possible Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Nationwide Hospital-Based Survey in Japan.2019

    • Author(s)
      Nakajima M, Kuriyama N, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kurosawa M, Watanabe Y, Fukushima W, Mori E, Kato T, Sugano H, Tange Y, Karagiozov K, Arai H.
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 68 Pages: 735-744

    • DOI

      10.3233/jad-180955

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Detection of lesions depends on the DARTEL template used in group comparisons with voxel-based morphometry2019

    • Author(s)
      Goto Masami、Kamatgata Koji、Saito Asami、Abe Osamu、Motoi Yumiko、Miyajima Masakazu、Nakajima Madoka
    • Journal Title

      Acta Radiologica

      Volume: 61 Pages: 236-243

    • DOI

      10.1177/0284185119855735

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  • [Journal Article] Regional dissociation between the cerebral blood flow and gray matter density alterations in idiopathic normal pressure hydrocephalous: results from SINPHONI-2 study.2019

    • Author(s)
      Takahashi R, Ishii K, Tokuda T, Nakajima M, Okada T; SINPHONI-2 Investigators.
    • Journal Title

      Neuroradiology.

      Volume: 61 Pages: 37-42

    • DOI

      10.1007/s00234-018-2106-1

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  • [Journal Article] Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center.2018

    • Author(s)
      Nakajima M, Miyajima M, Akiba C, Ogino I, Kawamura K, Sugano H, Hara T, Tange Y, Fusegi K, Karagiozov K, Arai H.
    • Journal Title

      Oper Neurosurg (Hagerstown)

      Volume: 15 Pages: 634-642

    • DOI

      10.1093/ons/opy044

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  • [Journal Article] Rapid increase of "brain-type" transferrin in cerebrospinal fluid after shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus : a prognosis marker for cognitive recovery2018

    • Author(s)
      Yuta Murakami, Yuka Matsumoto, Kyoka Hoshi, Hiromi Ito, Takashi J, Fuwa, Yoshiki Yamaguchi, Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Hajime Arai, Kenneth Nollet, Naho Kato, Rie Nishikata, Naohito Kuroda, Takashi Honda, Jun Sakuma, Kiyoshi Saito, Yasuhiro Hashi
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: 164 Issue: 3 Pages: 205-213

    • DOI

      10.1093/jb/mvy043

    • NAID

      40021678439

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  • [Journal Article] Change of Amyloid-β 1-42 Toxic Conformer Ratio After Cerebrospinal Fluid Diversion Predicts Long-Term Cognitive Outcome in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus2018

    • Author(s)
      Akiba C, Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Motoi Y, Kawamura K, Adachi S, Kondo A, Sugano H, Tokuda T, Irie K, Arai H
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 25 Pages: 989-1002

    • DOI

      10.3233/jad-180059

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Shunt intervention for possible idiopathic normal pressure hydrocephalus improves patient outcomes: a nationwide hospital-based survey in Japan.2018

    • Author(s)
      Nakajima M, Miyajima M, Ogino I, Akiba C, Kawamura K, Kurosawa M, Kuriyama N, Watanabe Y, Fukushima W, Mori E, Kato T, Sugano H, Karagiozov K, Arai H
    • Journal Title

      Front Neurol.

      Volume: 9 Pages: 421-421

    • DOI

      10.3389/fneur.2018.00421

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  • [Journal Article] Preoperative phosphorylated tau measurement of cerebrospinal fluid can predict cognitive function 3 years after shunt surgery in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus.2018

    • Author(s)
      Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Ikuko Ogino, Chihiro Akiba, Kaito Kawamura, Yoshinao Harada, Takeshi Hara, Hidenori Sugano, Kostadin Karagiozov, Takeshi Ikeuchi, Takahiko Tokuda, Hajime Arai
    • Journal Title

      J Alzheimers Dis.

      Volume: 66 Pages: 319-331

    • DOI

      10.3233/jad-180557

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  • [Journal Article] 正常圧水頭症:治療法の現状と今後の課題2018

    • Author(s)
      宮嶋雅一、萬代秀樹、伊藤敬孝、上田哲也、秋葉ちひろ、中島 円、新井 一
    • Journal Title

      脳神経外科速報

      Volume: 28 Pages: 662-667

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  • [Journal Article] iNPH-シャント治療介入の適応とタイミング,医療経済効果.2018

    • Author(s)
      中島 円
    • Journal Title

      Dementia Japan

      Volume: 32 Pages: 225-232

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  • [Presentation] iNPHと併存する神経変性疾患について2019

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      Madoka Nakajima
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  • [Presentation] 特発性正常圧水頭症におけるPTPR type Qの髄液診断価値と脳内での役割―日本とフィンランドの多国間分析2019

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      中島 円
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      中島 円
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  • [Presentation] Endoscopic third ventriculostomy for the management of communicating hydrocephalus in adults2019

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      .Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Kaito Kawamura, Kazuaki Shimoji, Yuichi Tange, Hajime Arai
    • Organizer
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      中島 円,宮嶋雅一,秋葉ちひろ,蒲原千尋,川村海渡,荻野郁子, 新井 一
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      Nakajima M, Akiba C, Miyajima M
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      中島 円, 宮嶋雅一, 秋葉ちひろ, 新井 一
    • Organizer
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    • Organizer
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  • [Presentation] The Neuropsychological tests predict comorbidity of idiopathic normal pressure hydrocephalus with Alzheimer's disease pathology and Parkinson's syndrome.2018

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  • [Book] 特発性正常圧水頭症診療ガイドライン 第3版 (監修)2020

    • Author(s)
      「特発性正常圧水頭症の診療ガイドライン作成に関する研究」班 / 日本正常圧水頭症学会 監修
    • Total Pages
      136
    • Publisher
      メディカルレビュー社
    • ISBN
      9784779223761
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  • [Book] 最新主要文献でみる 脳神経外科学レビュー2019

    • Author(s)
      新井一 齊藤延人 若林俊彦 (監修)
    • Total Pages
      382
    • Publisher
      総合医学社
    • ISBN
      9784883786794
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      https://www.juntendo.ac.jp/hospital/clinic/noge/about/disease/kanja12.html

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URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-01-27  

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