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老化制御因子のクロストーク解析を機軸とした運動器退行性変化制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18H02920
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 56020:Orthopedics-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

麻生 義則  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, ジョイントリサーチ講座教授 (50345279)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 辻 邦和  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (20323694)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
KeywordsSirt6 / PAI-1 / 骨細胞 / 加齢 / FGF23 / SOST / 骨代謝 / PAI-1 / Sirt6 / 老化 / 骨 / 筋肉
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、老化制御因子Sirt6とPAI-1のシグナルカスケードに着目し、両者の制御機構を明らかにすると共に、運動器の退行性変化、具体的には加齢に伴う骨密度低下、軟骨変性、骨格筋減少の背景に存在する分子メカニズム、およびその治療法を明らかとすることである。骨細胞特異的にcreリコンビナーゼを発現するDmp1creマウスとSirt6floxedマウスを交配しDmp1cre::Sirt6f/fマウス(Sirt6cKO)を得た。コントロールマウスとSirt6cKOを生後5ヶ月にて屠殺し、大腿骨をμCT、腰椎を非脱灰標本の骨形態計測にて解析した。尿と血液を採取し、骨代謝マーカーを計測した。骨からmRNAを採取し、qPCR法を行った。大腿骨脱灰標本を作製し、骨細胞を組織学的に観察した。骨細胞様細胞株MLO-Y4を培養しsiRNAによってSirt6をノックダウンした。Sirt6cKOマウスは正常に成長し、体重はコントロールマウスと同等であった。大腿骨、腰椎において共にSirt6cKOの海面骨量は減少していた。骨形成マーカーの血中オステオカルシン濃度は低下し、骨吸収マーカーの尿中CTX-1濃度は上昇していた。骨形態計測を行ったところ、Sirt6cKOのBFR,MARは低下し、Oc.s/BS, N.oc/B.Pmは増加していた。骨から採取したmRNAによるqPCRでは、SOSTの発現が亢進していた。骨細胞様細胞株MLO-Y4を培養しsiRNAによってSirt6をノックダウンすると、SOSTの発現が亢進した。加齢に伴う骨量減少は、骨細胞におけるSirt6活性低下に起因する可能性がある。本年度はSirt6によるFGF23の発現制御機構を解析した。同時に、cKOマウスとPAI-1KOマウスを交配してDmp1cre::Sirt6f/f;;PAI-1-/-マウスを作出し、Sirt6とPAI-1のシグナルクロストークを検証した。高齢マウスにPAI-1阻害剤を投与し、筋組織解析、筋力解析を行ったところ、PAI-1阻害剤は加齢に伴う筋線維萎縮と筋力低下を予防することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨細胞特異的Sirt6欠損マウスの解析に続いて、PAI-1欠損マウスの解析も予定通り進行している。Sirt6とPAI-1の関係についても研究が進行している。

Strategy for Future Research Activity

本年度はこれまで得られた成果を学会、学術雑誌に投稿する。筋芽細胞用細胞株を用いて、PAI-1阻害による加齢抑制メカニズムを分子生物学的に解析する。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(14 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] Harvard School of Dental Medicine(米国)

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Journal Article] A novel PAI-1 inhibitor prevents ageing-related muscle fiber atrophy.2021

    • Author(s)
      Aihemaiti A, Yamamoto N, Piao J, Oyaizu T, Ochi H, Sato S, Okawa A, Miyata T, Tsuji K, Ezura Y, Asou Y.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 534 Pages: 849-856

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.10.089

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effects of long-term plate fixation with different fixation modes on the radial cortical bone in dogs.2021

    • Author(s)
      Muroi N, Ochi H, Shimada M, Asou Y, Hara Y.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: Feb 19;16(2)

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0247410

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Proanthocyanidin-rich grape seed extract improves bone loss, bone healing, and implant osseointegration in ovariectomized animals2020

    • Author(s)
      Tenkumo T, Aobulikasimu A, Asou Y, Shirato M, Shishido S, Kanno T, Niwano Y, Sasaki K, Nakamura K.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 10 Pages: 8812-8812

    • DOI

      10.1038/s41598-020-65403-4

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] PAI-1活性制御によるサルコペニア予防の可能性2020

    • Author(s)
      麻生 義則・アディハム アハマット
    • Journal Title

      月刊「細胞」

      Volume: 52 Pages: 709-712

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Expression of type II collagen and aggrecan genes is regulated through distinct epigenetic modifications of their multiple enhancer elements2019

    • Author(s)
      Nham Giang Thi Hien、Zhang Xiang、Asou Yoshinori、Shinomura Tamayuki
    • Journal Title

      Gene.

      Volume: 704 Pages: 134-141

    • DOI

      10.1016/j.gene.2019.04.034

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Osteocyte Sirt6 has crucial roles in bone and phosphate metabolism through senescence- dependent and -independent manner2019

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu*1 , Hiroki Ochi1 , Jinying Piao1 , Shingo Sato1 , Kunikazu Tsuji2 , Atsushi Okawa1 , Yoshinori Asou1
    • Organizer
      米国骨代謝学会(国際学会)
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 骨細胞Sirt6による骨代謝、リン代謝制御機構2019

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu、越智広樹、朴金瑛、佐藤信吾、辻邦和、大川淳、麻生義則
    • Organizer
      日本整形外科基礎学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] PAI-1 accelerates sarcopenia and ageing-related osteoporosis.2019

    • Author(s)
      Aidehamu Aihemaiti,Naoki Yamamoto,Alkebaier Aobulikasimu,Hiroki Ochi, Shingo Sato,Kunikazu Tsuji,Toshio Miyata,Atsushi Okawa,Yoshinori Asou
    • Organizer
      米国骨代謝学会(国際学会)
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PAI-1はロコモティブシンドローム、サルコペニアを加速する。2019

    • Author(s)
      アディハム アハマット1)  アクバル アブルカスム 越智 広樹  山本 尚輝  小柳津 卓哉 宮田 敏男 佐藤 信吾  畑 裕  辻 邦和  大川 淳  麻生 義則
    • Organizer
      日本整形外科基礎学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] PAI-1阻害は筋骨格系組織の退行性変化を予防する。2019

    • Author(s)
      アディハム アハマット1)  アクバル アブルカスム 越智 広樹  山本 尚輝  小柳津 卓哉 宮田 敏男 佐藤 信吾  畑 裕  辻 邦和  大川 淳  麻生 義則
    • Organizer
      骨関節フォーラム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨細胞のSirt6はSOST発現を介して骨代謝を制御する2018

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu*1, Zulipiya Aibibula1, Jinying Piao1, Shingo Sato2, Hiroki Ochi2, Kunikazu Tsuji3, Atsushi Okawa1, Yoshinori Asou1
    • Organizer
      日本整形外科基礎学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Osteocyte Sirt6 has crucial roles in bone and phosphate metabolism2018

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu*1, Zulipiya Aibibula1, Jinying Piao1, Shingo Sato2, Hiroki Ochi2, Kunikazu Tsuji3, Atsushi Okawa1, Yoshinori Asou1
    • Organizer
      annual meeting for american society of bone and mineral research
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 骨細胞Sirt6による骨代謝制御機構2018

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu、Zulipiya Aibibula、朴金瑛、金光文、越智広樹、佐藤信吾、大川淳、麻生義則
    • Organizer
      骨関節フォーラム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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