オートファジーを介したシェーグレン症候群発症機序の解明と革新的治療薬開発への展開
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18H02971
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Nihon University (2020-2021)
The University of Tokushima (2018-2019) |
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Principal Investigator |
山本 安希子 (山田安希子 / 山田 安希子) 日本大学, 歯学部, 助教 (70452646)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 武範 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (80457324)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
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| Keywords | シェーグレン症候群 / オートファジー / ミトコンドリア / 自己免疫疾患 / マイトファジー |
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| Outline of Research at the Start |
シェーグレン症候群は涙腺・唾液腺を標的とする自己免疫疾患であるが、これまで種々の研究が行われてきたにもかかわらず、その発症機序の詳細は不明である。一方、オートファジーは近年様々な疾患との関連が報告されているが、自己免疫疾患の発症機序に対する明確な知見は未だ得られていない。本研究では、オートファジーを介したシェーグレン症候群発症機序の解明を行い、特異的治療薬の開発を目指す。
正確かつ詳細な分子機序を明らかにするため、複数および多層におけるオミクス解析を統合したトランスオミクス解析を実施する。また有効な薬剤標的分子決定のため、オートファジーの直接制御分子に対する相互作用分子の同定も併せて行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シェーグレン症候群は、涙腺・唾液腺を標的とする自己免疫疾患であり、標的臓器の導管周囲に著明なリンパ球浸潤を認める。浸潤するリンパ球の主体は活性化した自己反応性CD4陽性T細胞であることが判明しており、これらの免疫反応により炎症が誘起され、外分泌機能が傷害される。シェーグレン症候群において、オートファジーが亢進していることを示す報告もなされているが、その詳細についてはほとんど解析が進んでいない。したがって、「シェーグレン症候群の発症にどのようにオートファジーが関わっているのか」という問いに対する解を得、さらに、オートファジーの制御を介したシェーグレン症候群の特異的治療薬の開発を目指すことが本研究の目的である。
申請者はこれまでにシェーグレン症候群疾患モデルのCD4陽性T細胞について定量プロテオーム解析を行った結果、ミトコンドリアのオートファジーであるマイトファジーの誘導に関わる分子の発現が上昇していることを見出している。一方、ごく最近になってマイトファジーの誘導をIL-1aが制御することが報告された。申請者の定量プロテオーム解析の結果においても、IL-1a関連分子の発現上昇が確認されている。そこで申請者は、IL-1aによるマイトファジー誘導の詳細なメカニズムを解明することで、マイトファジーとシェーグレン症候群発症との関連を明らかにすることを目的とし、2020年度はIL-1aの細胞内局在の制御メカニズムの解析に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者は2020年度4月より所属が徳島大学から日本大学に変更となった。そのため、当初予定していた実験は、申請者自身が徳島大学に定期的に出向して行う予定であったが、新型コロナウイルス感染拡大による影響で徳島大学では入構制限を行っているため、実施できなかった。
しかしながら、現所属講座でも実施可能な、新たな方向からの研究課題の解明を行う計画を立て、その遂行にあたった。
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| Strategy for Future Research Activity |
社会情勢を考慮しながら徳島大学に出向し当初の計画に基づき、シェーグレン症候群疾患モデルのCD4陽性T細胞におけるマイトファジーの検証やオルガネラプロテオーム解析等を遂行する。現在の情勢が続くようであれば、可能な解析については外注依頼を行う。一方、現在日本大学で行っている、別の方向からのアプローチについても継続して行っていく予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
