Regulation of nicotinamide metabolism by glucagon

• Project/Area Number: 18H03176
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2019: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: 糖尿病 / グルカゴン / アミノ酸 / ニコチンアミド / 代謝制御 / 肝臓 / 門脈-中心静脈領域特異性 / 膵島内分泌腫瘍 / 腫瘍微小環境 / エネルギー代謝 / アミノ酸代謝 / カロリー制限 / サーチュイン / ニコチンアミドNメチルトランスフェラーゼ / 生体恒常性

Outline of Annual Research Achievements

多くのモデル動物・生物においてカロリー制限が寿命延長効果をもたらし、蛋白質脱アセチル化酵素サーチュインが重要な役割を果たすことが知られている。サーチュインによる脱アセチル化反応において、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)は共基質として必須の役割を果たす。ニコチンアミドNメチルトランスフェラーゼ(NNMT）はNADの構成要素であるニコチンアミドを異化するが、我々が作成したグルカゴン遺伝子欠損動物モデルにおいてはこの酵素遺伝子の発現が、著しく低下していた。本研究ではNNMTを肝臓特異的または全身で欠損するマウス(NNMT-LKO [liver knock out]・NNMTKO）の表現型、さらにグルカゴン遺伝子・NNMT遺伝子二重欠損動物(GCG/NNMT DKO)の作成・解析を進めてきた。しかしながら、NNMTKOでは糖・アミノ酸代謝の明らかな異常は認めず、またGCG/NNMT DKOとGCGKOの間においてもアミノ酸代謝関連遺伝子の発現の差が認められなかった。このように、ともにグルカゴンにより制御を受けるアミノ酸代謝とニコチンアミド代謝の間に相互作用を示唆するデータが得られなかったため、研究の主軸をグルカゴンによるアミノ酸代謝制御の詳細な機構の解明を移して、RNAseqによりGCGKO vs Control, GCGKO vs GCGKO+glucagon等の遺伝子発現解析を進めた。
研究の目的の軸を変更することに伴って、R4年度以降は「アミノ酸代謝の恒常性維持機構の解明-グルカゴン作用と肝臓のzone特性を踏まえて」を新たな研究課題名として研究を継続する予定である。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Acute Cholesterol-Lowering Effect of Exendin-4 in <i>Ldlr</i>^−/− and C57BL/6J Mice (2023)
  • Author(s): Hori Mika、Hasegawa Yukiko、Hayashi Yoshitaka、Nakagami Tomoko、Harada-Shiba Mariko
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb Volume: - Issue: 1 Pages: 74-86
  • DOI: 10.5551/jat.60921
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2023-01-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High Protein Diet Feeding Aggravates Hyperaminoacidemia in Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides (2022)
  • Author(s): Ueno Shinji、Seino Yusuke、Hidaka Shihomi、Maekawa Ryuya、Takano Yuko、Yamamoto Michiyo、Hori Mika、Yokota Kana、Masuda Atsushi、Himeno Tatsuhito、Tsunekawa Shin、Kamiya Hideki、Nakamura Jiro、Kuwata H、Fujisawa H、Shibata M、Takayanagi T、Sugimura Y、Yabe Daisuke、Hayashi Yoshitaka、Suzuki Atsushi
  • Journal Title: Nutrients Volume: 14 Pages: 975-975
  • DOI: 10.3390/nu14050975
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Carbonic anhydrase 8 (CAR8) negatively regulates GLP-1 secretion from enteroendocrine cells in response to long-chain fatty acids (2021)
  • Author(s): Fujiwara Yuta、Yamane Shunsuke、Harada Norio、Ikeguchi-Ogura Eri、Usui Ryota、Nakamura Toshihiro、Iwasaki Kanako、Suzuki Kazuyo、Yabe Daisuke、Hayashi Yoshitaka、Inagaki Nobuya
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Volume: 320 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00312.2020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] グルカゴンの生理作用-アミノ酸代謝調節- (2021)
  • Author(s): 林 良敬
  • Journal Title: 月刊糖尿病 Volume: 131 Pages: 22-29
• [Journal Article] Deficiency of glucagon gene-derived peptides induces peripheral polyneuropathy in mice. (2020)
  • Author(s): Mikio Motegi, Tatsuhito Himeno, Hiromi Nakai-Shimoda, Rieko Inoue, Norio Ozeki, Keiko Naruse, Yusuke Seino, Yoshitaka Hayashi, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, et al.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 532 Pages: 47-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Carbohydrate‐induced weight gain models for diabetes research: Contribution of incretins and parasympathetic signal (2020)
  • Author(s): Seino Yusuke、Murase Masatoshi、Hayashi Yoshitaka、Suzuki Atsushi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 12 Pages: 3-5
  • DOI: 10.1111/jdi.13342
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucagon regulates lipolysis and fatty acid oxidation through inositol triphosphate receptor?1 in the liver (2020)
  • Author(s): Hayashi Yoshitaka
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 12 Pages: 32-34
  • DOI: 10.1111/jdi.13315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] グルカゴンとアミノ酸代謝 (2020)
  • Author(s): 林 良敬
  • Journal Title: 糖尿病・内分泌代謝科（科学論評社） Volume: 50
• [Journal Article] Glutaminostatin: Another facet of glucagon as a regulator of plasma amino acid concentrations (2019)
  • Author(s): Hayashi Yoshitaka
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 10 Pages: 1391-1393
  • DOI: 10.1111/jdi.13110
  • Open Access
• [Journal Article] Short-Term High-Starch, Low-Protein Diet Induces Reversible Increase in β-cell Mass Independent of Body Weight Gain in Mice (2019)
  • Author(s): Masuda Atsushi、Seino Yusuke、Murase Masatoshi、Hidaka Shihomi、Shibata Megumi、Takayanagi Takeshi、Sugimura Yoshihisa、Hayashi Yoshitaka、Suzuki Atsushi
  • Journal Title: Nutrients Volume: 11 Pages: 1045-1045
  • DOI: 10.3390/nu11051045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sphingosine kinase 1-interacting protein is a dual regulator of insulin and incretin secretion (2019)
  • Author(s): Liu Y, Harashima SI, Wang Y, Suzuki K, Tokumoto S, Usui R, Tatsuoka H, Tanaka D, Yabe D, Harada N, Hayashi Y, Inagaki N.
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 33 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1096/fj.201801783rr
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] グルカゴンとアミノ酸を介した膵臓ランゲルハンス島と肝臓の臓器連関 (2019)
  • Author(s): 林 良敬
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病・代謝内科(科学論評社) Volume: 48 Pages: 420-425
• [Journal Article] Functional adenosine triphosphate-sensitive potassium channel is required in high-carbohydrate diet-induced increase in β-cell mass. (2019)
  • Author(s): Murase M, Seino Y, Maekawa R, Iida A, Hosokawa K, Hayami T, Tsunekawa S, Hamada Y, Yokoi N, Seino S, Hayashi Y, Arima H
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 10（2） Pages: 238-250
  • DOI: 10.1111/jdi.12907
  • NAID: 120006599162
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon (2018)
  • Author(s): Hayashi Yoshitaka、Seino Yusuke
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 9 Pages: 464-472
  • DOI: 10.1111/jdi.12797
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain. (2018)
  • Author(s): Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism Volume: 6 Pages: 111-112
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00352.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 蛋白質摂取量のパラドックスとグルカゴン (2022)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第24・25回日本病態栄養学会 年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 高蛋白質食負荷におけるグルカゴンの役割の検討 (2022)
  • Author(s): 上野 慎士、清野 祐介、酒井志保美、高柳 武志、椙村 益久、林 良敬、鈴木 敦詞
  • Organizer: 第24・25回日本病態栄養学会
• [Presentation] グルカゴンによるα細胞増殖とアミノ酸代謝の制御 (2021)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第11回名古屋大学医学研究科・生理学研究所合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 肝臓特異的グルカゴン作用不全によるPP細胞量の制御メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 中川 祐子、Ofejiro Pereye、 斎藤 大祐、 深石 貴大、 福中 彩子、佐藤 隆史、林 良敬、北村 忠弘、堀居 拓郎、畑田 出穂、藤谷 与士夫
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 短期の高スターチ食負荷は膵β細胞保護効果に乏しい (2021)
  • Author(s): 上野 慎士、清野 祐介、増田 富、酒井志保美、村瀬 正敏、藤沢 治樹、平塚 いづみ、四馬田 恵、高柳 武志、椙村 益久、林 良敬、鈴木 敦詞
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会学術総会
• [Presentation] 高特異性グルカゴンサンドイッチELISAの開発と臨床的有用性の検証 (2021)
  • Author(s): 小林 雅樹、丸山 順裕、林 良敬、山本 有香子、小座本 雄軌、関根 理、山本 寛、戸川 剛、柏木 厚典、北村 忠弘
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会学術総会
• [Presentation] 炭酸脱水酵素8(Car8)によるGLP-1分泌制御機構の解明 (2021)
  • Author(s): 藤原 雄太、山根 俊介、原田 範雄、池口 絵理、岩崎 可南子、鈴木 和代、臼井 亮太、矢部 大介、林 良敬、稲垣 暢也
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会学術総会
• [Presentation] 組織透明化による3次元腸管を用いた腸管上皮細胞およびインクレチン分泌細胞の解析 (2021)
  • Author(s): 3. 波床 朋信、原田 範雄、徳本 信介、山根 俊介、池口 絵理、安田 拓真、加藤 朋子、龍岡 久登、池原 智子、矢部 大介、林 良敬、稲垣 暢也
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会学術総会
• [Presentation] グルタミノスタチン：アミノ酸代謝制御ホルモンとしてのグルカゴンの一面 -シンポジウム・グルカゴン・インクレチン研究Up to Date- (2020)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン・インクレチンの筋作用 -シンポジウム・グルカゴン・インクレチン研究Up to Date- (2020)
  • Author(s): 2.清野 祐介、中谷 直史、酒井 志保美、高橋 侑也、矢部 大介、土田 邦博、林 良敬、山田 祐一郎、 鈴木 敦詞
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会
  • Invited
• [Presentation] 絶食に伴う代謝変化に対するグルカゴンの生理的役割 (2020)
  • Author(s): 小林 雅樹、菊池 司、和田 恵梨、河野 大輔、林 良敬、佐々木 努、北村 忠弘
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] グルカゴンシグナルによる膵島PP細胞の過形成のメカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 3. 中川 祐子、林 良敬、北村 忠弘、堀居 拓郎、畑田 出穂、藤谷 与士夫
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会
• [Presentation] SGLT2阻害薬による代謝変化におけるグルカゴンシグナルの役割：グルカゴン遺伝子欠損マウスを用いた比較 (2020)
  • Author(s): 4. 下田 博美、清野 祐介、姫野 龍仁、井上 理恵子、Mohiuddin Mohammad Sarif、速水 智英、茂木 幹雄、浅野 紗恵子、三浦 絵美梨、石川 貴大、森下 啓明、近藤 正樹、恒川 新、加藤 義郎、神谷 英紀、林 良敬、中村 二郎
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会
• [Presentation] Regulation of alpha cell proliferation by amino acids. (2019)
  • Author(s): Yoshitaka Hayashi
  • Organizer: Asia Islet Biology & Incretin Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] グルカゴン測定の意義と新しいグルカゴン・バイオロジー (2019)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン抵抗性と代謝 (2019)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第29回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
  • Invited
• [Presentation] No significant change of glucagon level by empagliflozin in diabetic mice. (2019)
  • Author(s): Shimoda H, Seino Y, Himeno T, Inoue R, Motegi M, Hayami T, Asano E, Asano S, Kato M, Yamada Y, Miura-Yura E, Kondo M,Tsunekawa S, Kato Y, Kato K, Hayashi Y, Nakamura J, Kamiya H
  • Organizer: 79th Scientific Sessions of the American-Diabetes-Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グルタミノスタチン：アミノ酸代謝制御ホルモンとしてのグルカゴン (2019)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 医薬系3部局合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] マウス末梢神経系におけるグルカゴン遺伝子由来ペプチドの生理的役割の解明 (2019)
  • Author(s): 茂木 幹雄, 姫野 龍仁, 神谷 英紀, 下田 博美, 三浦 絵美梨, 井上 利恵子, 尾関 教生, 近藤 正樹, 恒川 新, 加藤 義郎, 林 良敬, 中村 二郎
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Incretin and insulin secretion by carbohydrates and involvement of incretins in obesity. (2019)
  • Author(s): 清野 祐介, 林 良敬, 鈴木 敦詞
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] プレプログルカゴン遺伝子産物による膵PP細胞の増殖制御メカニズムの解析 (2019)
  • Author(s): 中川 祐子, 林 良敬, 北村 忠弘, 藤谷 与士夫
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 絶食による血中グルカゴンの変化とその生理的意義 (2019)
  • Author(s): 小林 雅樹, 菊池 司, 和田 恵梨, 林 良敬, 河野 大輔, 佐々木 努, 北村 忠弘
  • Organizer: 第92回内分泌学会学術総会
• [Presentation] SGLT2阻害薬がグルカゴン濃度におよぼす影響の検討 グルカゴン遺伝子欠損マウスを用いた比較 (2019)
  • Author(s): 下田 博美, 清野 祐介, 姫野 龍仁, 浅野 紗恵子, 茂木 幹雄, Mohiuddin Sarif, 近藤 正樹, 恒川 新, 加藤 義郎, 神谷 英紀, 林 良敬, 中村 二郎
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Is “glucagon” appropriate nomenclature? (2018)
  • Author(s): 1.林 良敬
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン作用の新知見 (2018)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴンは糖尿病において単純な増悪因子か？ (2018)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第4回青森Glucagon Forum
  • Invited
• [Presentation] グルカゴンによるアミノ酸およびニコチンアミド代謝の制御 (2018)
  • Author(s): 林 良敬
  • Organizer: 第29回 東京インスリン分泌研究会
  • Invited
• [Presentation] 空腹時のグルカゴン分泌変動とその生理的意義 (2018)
  • Author(s): 小林 雅樹、菊池 司、竹内 一翔、串田 祥、黒田 雅士、阪上 浩、林 良敬、佐々木 務、北村 忠弘
  • Organizer: 第91回 日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] マウス末梢神経系におけるグルカゴン遺伝子由来ペプチドの生理的役割の解明 (2018)
  • Author(s): 茂木 幹雄、姫野 龍仁、神谷 英紀、浅野 栄水、速水 智英、下田 博美、浅野 紗恵子、三浦 絵美梨、山田 祐一郎、井上 理恵子、近藤 正樹、恒川 新、加藤 義郎、林 良敬、中村 二郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 炭水化物と脂肪ではGIPによる体重増加作用やインスリン分泌促進作用は異なる (2018)
  • Author(s): 前川 龍也、清野 祐介、村瀬 正敏、尾方 秀忠、林 良敬、有馬 寛
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 空腹時における血中グルカゴンの変化とその生理的意義 (2018)
  • Author(s): 小林 雅樹、菊池 司、竹内 一翔、串田 祥、黒田 雅士、阪上 浩、林 良敬、佐々木 務、北村 忠弘
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会