Regulation of nicotinamide metabolism by glucagon
| Project/Area Number |
18H03176
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
|
| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
|
|---|
| Keywords | グルカゴン / 糖尿病 / アミノ酸 / ニコチンアミド / 肝臓 / 膵島内分泌腫瘍 / 代謝制御 / 腫瘍微小環境 / エネルギー代謝 / アミノ酸代謝 / カロリー制限 / サーチュイン / ニコチンアミドNメチルトランスフェラーゼ / 生体恒常性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々が作成したグルカゴン遺伝子欠損動物モデル(GCGKO)においてはニコチンアミドNメチルトランスフェラーゼ(NNMT）の発現が著しく低下しており、グルカゴン欠損による代謝リモデリングの一部にニコチンアミド 代謝異常が関与する可能性が示唆されてきた。これまでに、NNMTを肝臓特異的または全身で欠損するマウス(NNMT-LKO [liver knock out]・NNMTKO）の解析を進めたが、糖・アミノ酸代謝の明らかな異常を認めなかった。2019年にドイツのグループが我々のデータと似た結果を報告している(Diabetes 68:527, 2019)。
2019年度は、グルカゴン遺伝子・NNMT遺伝子二重欠損動物(GCG/NNMT DKO)の作成・解析を行った。GCGKOでみとめられるアミノ酸代謝関連遺伝子の発現異常はNNMTKOで認められなかったことから予測されたように、GCG/NNMT DKOとGCGKOの間においてもアミノ酸代謝関連遺伝子の発現の差は認められなかった。この結果より、アミノ酸代謝制御機構とニコチンアミド 代謝制御機構の間に強い相互作用はないことが示唆された。
GCGKOは加齢とともにグルカゴンの代わりにノックインされたGFPを発現する膵島内分泌細胞の過形成が進行して膵臓内分泌腫瘍の形成に至る。2019年にNNMTがCAF(Cancer-associated fibloblast)における代謝の腫瘍制御因子であることが報告されたため(Nature 569:723, 2019)、GCG/NNMT DKOにおける腫瘍形成についても解析したが、GCGKOとGCG/NNMT DKOの間に腫瘍発生時期や腫瘍サイズ、生命予後に明確な違いは認められていない。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度までにNNMT遺伝子欠損マウスおよびグルカゴン遺伝子・NNMT二重欠損マウスの表現型解析について、研究実績の概要に記載したように期待とは異なる方向ながら一定の結果を得ている点をもって、概ね順調に進んでいるとした。2020年度以降は生体の恒常性維持におけるグルカゴンの役割の新たな側面とその機構の解析へ対象をシフトして研究を推進することにより、改めてグルカゴンによるニコチンアミド 代謝制御の生理的意義づけが進むことを期待している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
NNMTが肥満や脂肪肝に関与することが報告されている一方(Nature 2014, 508:258-62, Sci Rep 2018, 8:8637)、我々自身のデータやドイツのグループによる報告（Diabetes 68:527-42, 2019）は、通常食餌の下ではNNMT欠損するマウスが明確な表現型を示さないことを示している。また、NNMTの発現がグルカゴンによって制御される一方、NNMTの欠損は、単独でもグルカゴン遺伝子欠損状況でもアミノ酸代謝制御に大きな影響を及ぼさないことが明らかとなった。ニコチンアミド関連代謝物質の濃度を高い信頼性で測定するコストが高い現状を鑑みて、NNMT遺伝子欠損マウスに関する今後の解析は共同研究ベースを中心とする。一方、グルカゴンによるアミノ酸代謝制御機構の詳細は解明されていないため、この解析を2020年度以降の研究の主な対象とする。具体的には、これまでにGCGKOと野生型の比較から得られた情報とは異なった視点からのデータを得るために、GCGKOに対するグルカゴン急性投与実験を行い、その解析を中心に進める。従来と同様の肝臓内の細胞内シグナル伝達解析を行う一方、GCGKO vs Control, GCGKO vs GCGKO+glucagonの遺伝子発現を新たにRNAseqにより比較し、Integrative Genomics Viewer等を利用して、遺伝子発現変化のみならずスプライシングの変化も含めて解析する。このほかに共通機器として呼気ガス（13CO2の解析が可能）・運動量・摂餌量・飲水量測定システムが導入されたため、同システムを利用して、アミノ酸代謝を中心としたグルカゴンによる代謝制御機構の解明を進めたい。
|
Report
(2 results)
Research Products
(26 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Sphingosine kinase 1-interacting protein is a dual regulator of insulin and incretin secretion2019
Author(s)
Liu Y, Harashima SI, Wang Y, Suzuki K, Tokumoto S, Usui R, Tatsuoka H, Tanaka D, Yabe D, Harada N, Hayashi Y, Inagaki N.
-
Journal Title
The FASEB Journal
Volume: 33
Pages: 0-0
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Functional adenosine triphosphate-sensitive potassium channel is required in high-carbohydrate diet-induced increase in β-cell mass.2019
Author(s)
Murase M, Seino Y, Maekawa R, Iida A, Hosokawa K, Hayami T, Tsunekawa S, Hamada Y, Yokoi N, Seino S, Hayashi Y, Arima H
-
Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: 10（2）
Pages: 238-250
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain.2018
Author(s)
Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
-
Journal Title
American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism
Volume: 6
Pages: 111-112
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
[Presentation] No significant change of glucagon level by empagliflozin in diabetic mice.2019
Author(s)
Shimoda H, Seino Y, Himeno T, Inoue R, Motegi M, Hayami T, Asano E, Asano S, Kato M, Yamada Y, Miura-Yura E, Kondo M,Tsunekawa S, Kato Y, Kato K, Hayashi Y, Nakamura J, Kamiya H
Organizer
79th Scientific Sessions of the American-Diabetes-Association
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
[Presentation] マウス末梢神経系におけるグルカゴン遺伝子由来ペプチドの生理的役割の解明2019
Author(s)
茂木 幹雄, 姫野 龍仁, 神谷 英紀, 下田 博美, 三浦 絵美梨, 井上 利恵子, 尾関 教生, 近藤 正樹, 恒川 新, 加藤 義郎, 林 良敬, 中村 二郎
Organizer
第62回日本糖尿病学会年次学術集会
Related Report
-
-
-
-
[Presentation] SGLT2阻害薬がグルカゴン濃度におよぼす影響の検討 グルカゴン遺伝子欠損マウスを用いた比較2019
Author(s)
下田 博美, 清野 祐介, 姫野 龍仁, 浅野 紗恵子, 茂木 幹雄, Mohiuddin Sarif, 近藤 正樹, 恒川 新, 加藤 義郎, 神谷 英紀, 林 良敬, 中村 二郎
Organizer
第62回日本糖尿病学会年次学術集会
Related Report
-
-
-
-
-
-
-
-
