脂質センサー分子によるエネルギー消費と炎症制御を介したNASH治療戦略の構築
| Project/Area Number |
18H03190
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
橘 敬祐 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (30432446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 健史 大阪大学, 薬学研究科, 特任教授 (00211409)
吉田 卓也 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (00294116)
石本 憲司 大阪大学, 薬学研究科, 特任講師(常勤) (00572984)
樋野 展正 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (90469916)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2018: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 核内受容体 / NASH / 立体構造解析 / リガンド / 分子代謝学 / PPAR / 分子病態学 / LPIN / PGAM5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の食生活や運動不足によるエネルギー過剰の状態は、体内に余剰の脂肪蓄積を促し肥満となる。それと共に脂肪肝から肝線維化を経て肝硬変、肝癌へと至る非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に罹患する患者数も急増している。これら問題を解消するためには、NASHの発症メカニズムを理解し、新たな治療法の開発が喫緊の課題である。
核内受容体PPARは脂肪酸等をリガンドとする転写調節因子であり、肝臓や骨格筋等で脂質代謝を調節しエネルギー消費を促すことから、代謝性疾患の予防・治療の標的分子として注目されている。本研究では、脂質センサー分子である核内受容体やその関連因子に着目し、エネルギー消費を促す仕組みを明らかにすると共に、NASHの予防・治療戦略の構築を目指す。
まず、開発化合物のNASHに対する薬効を確認するために、臨床における用法を想定し（食事療法＋治療）、特殊食を負荷してNASHを発症させた病態モデルマウスについて、特殊食から通常食に切り替えるタイミングで化合物を投与し、肝臓の線維化の抑制効果を評価した。その結果、肝臓においてPPARの標的遺伝子の発現誘導を促すと共に、肝線維化のパラメータであるヒドロキシプロリン量が減少する傾向が認められた。
次に、前年度までに開発を進めてきた新規PPAR活性化化合物とPPARのリガンド結合領域との複合体の結晶構造解析結果を基に、新たな活性化化合物をデザイン・合成した。これらについて、in vitroによるPPAR活性を評価した結果、EC50数nMから数十nMの高い活性を有する化合物を複数取得することに成功した。
以上より、本研究によって得られた成果は、NASHに対する新規治療法を開発するための有用な情報になると考えられ、本研究成果は意義深いものと考える。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Structural Basis for PPARα Activation by 1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine Derivatives.2020
Author(s)
Yoshida T, Oki H, Doi M, Fukuda S, Yuzuriha T, Tabata R, Ishimoto K, Kawahara K, Ohkubo T, Miyachi H, Doi T, Tachibana K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: in press
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Development Of Novel Non-fibrate Peroxisome Proliferator-activated Receptor Ligand For Treating Nonalcoholic Steatohepatitis2018
Author(s)
Keisuke TACHIBANA, Tomohiro YUZURIHA, Ryotaro TABATA, Syohei FUKUDA, Kazuto NUNOMURA, Bangzhong LIN, Tadayuki KOBAYASHI, Masuo KONDOH, Kenji ISHIMOTO, Hiroyuki MIYACHI, Takefumi DOI
Organizer
CRS Annual Meeting
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[Patent(Industrial Property Rights)] ＰＰＡＲα転写活性化剤およびその医薬用途2021
Inventor(s)
土井健史,橘敬祐,赤井周司,吉田卓也,森江俊哉,辻川和丈ら
Industrial Property Rights Holder
土井健史,橘敬祐,赤井周司,吉田卓也,森江俊哉,辻川和丈ら
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
2021-095378
Filing Date
2021
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