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Novel mechanism of the removal of reactive oxygen species in the ER

Research Project

Project/Area Number 18H04002
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 44:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
Research InstitutionJT Biohistory Research Hall (2020-2021)
Kyoto Sangyo University (2018-2019)

Principal Investigator

永田 和宏  株式会社生命誌研究館, その他部局等, 館長・顧問 (50127114)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 潮田 亮  京都産業大学, 生命科学部, 准教授 (30553367)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥43,940,000 (Direct Cost: ¥33,800,000、Indirect Cost: ¥10,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Fiscal Year 2020: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2019: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2018: ¥11,310,000 (Direct Cost: ¥8,700,000、Indirect Cost: ¥2,610,000)
Keywords小砲体 / 過酸化水素 / レドックス / 小胞体
Outline of Annual Research Achievements

ERdj5によるH2O2産生抑制の生理学的重要性の検討: ERdj5がEro1からの電子を奪い、本来酸化的環境下にある小胞体に還元力(電子)を供給する新しい経路を明らかにすることができた。これは新生鎖が小胞体へ挿入され、酸化的フォールディングを受ける際に、その酸化に関わるPDIに電子が渡され、それを酸化酵素Ero1aに受け渡す。電子はEro1a内で、われわれが新たに見いだした経路を介して、還元酵素ERdj5に受け渡されるというものである。
この際に本来分子状酸素の受け渡されてH2O2産生を行なうはずの電子がERdj5によってハイジャックされ、H2O2産生は減弱させるはずである。実際にマーカーを用いてH2O2産生を調べたところ、確かに減少が確認できた。H2O2産生の減少に伴い、小胞体ストレスが減弱するはずであり、そのことも小胞体ストレスのマーカー遺伝子XBP1のスプライシングや小胞体分子シャペロンの誘導などを調べることによって、確認することができた。

小胞体における亜鉛イオン濃度調節に関わるトランスポーターの同定: ERp18の多量体化によってカタラーゼ様活性が獲得されるが、この時 亜鉛イオンがERp18の4つのシステイン間に配位することが必要であるという予備的なデータを得ている。亜鉛イオンの配位のためのシステインの重要性について、ERp18のシステイン変異体作成などによって検討するとともに、小胞体に亜鉛イオンを導入するトランスポーターの同定を現在進行中である。特に、小胞体膜上に存在するZIP7に着目し、解析を進めている。

なお、当初予定していた雇用計画について、年度末に変更があり、人件費に未使用金が生じた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ERdj5が還元力を得る新たな経路は、これまで誰も実証してこなかったものであり、かつ新生鎖の電子を利用して小胞体の還元力を確保しているという知見は、従来の常識にパラダイムシフトをもたらすに十分なインパクトを持っている。かつ、当初想定したように、本来分子状酸素に渡されてH2O2を産生すると思われていた電子がERdj5によって奪われることにより、過酸化水素の産生が減少し、小胞体ストレスが緩和されるという、当初想定していた魅力的な仮説がほぼ完全に証明されたことになり、当初の計画以上に研究が進展したと考えらえる。

Strategy for Future Research Activity

小胞体への還元力導入のメカニズムは我々が提示した新しい経路(上述)のほかに、サイトゾルからGSHのような低分子還元物質を、膜を介して取り込むという方法も考えられる。世界の潮流はこの方向に進んでいるが、われわれは、これを担う可能性のある新たな小胞体膜タンパク質の同定に成功しつつある。今後は、この新たな因子によるGSHの小胞体への導入機構の詳細をあきらかにしたい。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(12 results)

All 2019 2018

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Roles of the endoplasmic reticulum-resident, collagen-specific molecular chaperone Hsp47 in vertebrate cells and human disease.2019

    • Author(s)
      Ito S, Nagata K.
    • Journal Title

      J Biol. Chem.

      Volume: 294(6) Pages: 2133-2141

    • DOI

      10.1074/jbc.tm118.002812

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The AAA+ ATPase/ubiquitin ligase mysterin stabilizes cytoplasmic lipid droplets2019

    • Author(s)
      Munechika Sugihara, Daisuke Morito, Shiori Ainuki, Yoshinobu Hirano, Kazutoyo Ogino, Akira Kitamura, Hiromi Hirata, Kazuhiro Nagata
    • Journal Title

      J. Cell. Biol.

      Volume: 218 Pages: 949-960

    • DOI

      10.1083/jcb.201712120

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A BRET-based assay reveals collagen-Hsp47 interaction dynamics in the endoplasmic reticulum and small-molecule inhibition of this interaction.2019

    • Author(s)
      S. Ito, M. Saito, M. Yoshida, K. Takeuchi, T. Doi & K. Nagata
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 294(44) Pages: 15962-15972

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.010567

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interactome Screening Identifies the ER Luminal Chaperone Hsp47 as a Regulator of the Unfolded Protein Response Transducer IRE1α.2018

    • Author(s)
      D. Sepulveda, D. Rojas-Rivera, DA. Rodriguez ,J. Groenendyk, A. Kohler,C. Lebeaupin,S. Ito, H. Urra, A. Carreras-Sureda, Y. Hazari, M. Vasseur-Cognet, MMU. Ali,E. Chevet,G. Campos, P. Godoy,T. Vaisar, B. Bailly-Maitre, K. Nagata,M. Michalak,J. Sierralta,C. Hetz.
    • Journal Title

      Mol Cell.

      Volume: 69 Pages: 238-252

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2017.12.028

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Detection of substrate binding of a collagen-specific molecular chaperone HSP47 in solution using fluorescence correlation spectroscopy.2018

    • Author(s)
      A. Kitamura, Y. Ishida, H. Kubota, CG. Pack, T. Homma, S. Ito, K. Araki, M. Kinjo, K. Nagata
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 497 Pages: 279-284

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.02.069

    • NAID

      120006558991

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Nuclear export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system.2018

    • Author(s)
      Hirayama S, Sugihara M, Morito D, Iemura SI, Natsume T, Murata S, Nagata K
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      Volume: in press

    • DOI

      10.1073/pnas.1711017115

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Protein folding and misfolding in the Endoplasmic Reticulum2019

    • Author(s)
      Kazuhiro Nagata
    • Organizer
      EMBO workshop “Protein quality control: From mechanisms to disease”
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Maintenaice of ER homeostasis through disulfide reductase2019

    • Author(s)
      Ryo Ushioda, Kaiku Uegaki and Kazuhiro Nagata
    • Organizer
      Gordon Research Conference"2019 Stress Proteins in Growth, Development and Desease"
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Role of ER J protein for the maintenance of ER homeostasis2018

    • Author(s)
      Kazuhiro Nagata
    • Organizer
      International workshop of CSSI
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Redox-mediated regulation of ER homeostasis2018

    • Author(s)
      Kazuhiro Nagata
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Meeting “Protein Homeostasis in Health and Disease”
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ERdj5 as a master regulator of the ER homeostasis: crosstalk of Ca2+ and redox homeostasis2018

    • Author(s)
      Kazuhiro Nagata
    • Organizer
      FASEB Meeting "Protein Research Conferences"
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Nascent polypeptide as a souse of reductive power in the ER2018

    • Author(s)
      Kazuhiro Nagata
    • Organizer
      International Symposium "Proteins:from the Cradle to the Grave"
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-08-30  

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