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Circadian clock oscillation in primate SCN

Research Project

Project/Area Number 18H04015
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

岡村 均  京都大学, 医学研究科, 研究員 (60158813)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 冨永 恵子 (吉野恵子)  大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (60256196)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥44,980,000 (Direct Cost: ¥34,600,000、Indirect Cost: ¥10,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000)
Fiscal Year 2019: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2018: ¥21,840,000 (Direct Cost: ¥16,800,000、Indirect Cost: ¥5,040,000)
Keywords生体リズム / 神経科学 / シグナル伝達 / 生体分子 / 脳・神経 / 時計遺伝子 / 視交叉上核 / シスエレメント / ノンコーディングDNA / 霊長類 / 細胞・組織 / 遺伝子 / 脳神経機構
Outline of Annual Research Achievements

時を刻む機構はDNAレベルでコードされており、全身の細胞で数兆個の細胞で時が刻まれる。今年度、我々は、ノンコーディング DNA であるE-boxやD-boxのリズムにおける役割を解明した。その結果、Clock、Bmalでポジティブに、Per、Cryでネガティブに制御されるシスエレメントであるE-boxが、動物個体の適切な活動/体温の日内変動の維持に必須であることを示した。ノンコーディング DNA の重要性は、これまで発生生物学的な見地から、細胞の運命決定や形態形成、個体発生、系統発生を対象とした研究において詳細に解明されているが、発生の段階を過ぎた成体において、ノンコーディング DNA が個体の動的な生理制御にどの程度の寄与を有するのかについてはこれまで確たる証拠が無かった。本研究は、この問題に対し、独自に開発したノンコーディング DNA 点変異マウスを用いることにより、ノンコーディング DNA を介したダイナミックな制御が、成熟したマウスにおいて、活動/体温の概日リズムを生み出すことを実験的に初めて証明した。この研究は、生体リズムの分野にとどまらず、従来の進化発生生物学的な枠組みを超えたノンコーディング領域の生理的重要性を裏付ける重要な知見を提供することができたと考える。また、中枢時計の細胞間シグナルの伝達を担うGPCRであるGPR176のN-結合型グリコシル化が、機能的な受容体発現に重要であることを示した。さらに、ヒトと同じ昼行性霊長類であるマーモセットで、恒常条件下で行動リズムを確認し、社会性刺激での同期現象を観察し、脳活動の概日リズムの存在も明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概日リズムの転写翻訳制御ループ(Transcription-translation feedback loop: TTFL)は、24時間周期の概日リズム形成のための根源的な分子機構である。このTTFLの場である、ノンコーディング領域に存在するE-boxは、種間を超え、広く無脊椎動物も脊椎動物にも共通なシスエレメントとされる。今回、われわれは、齧歯類(マウス)を用いて、このE-box領域のみのDNA 点変異マウスを用いることにより、ノンコーディング DNA(E-box) を介したダイナミックな制御が、成熟したマウスにおいても、活動/体温の概日リズムを生み出すことを実験的に初めて証明した。重要なことに、現在我々が行っている、昼行性霊長類マーモセットにおいても、時計遺伝子Per1, Per2遺伝子の上流において、このE-box周囲領域は、ほぼ完全に保存されていることである。今回のマウスの結果により、E-box領域はマーモセットにおいても、概日リズムの重要な構造として保存されている可能性が高い。視交叉上核のリズム発振の重要な受容体であるGPR176のタンパク質修飾のメカニズムの解明は、TTFLを超えた細胞間レベルのリズム制御機構の解明につながると期待している。マーモセットの恒常環境下における概日リズムを、行動量のみならず、体温、脳活動での検出も、恒常的に可能となった。今後、昼行性霊長類マーモセットが、ヒトの概日リズム異常研究の有用な実験モデルとなることが期待される。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究で、マーモセットも内因性リズムを発振することが分かった。今後、マーモセットの中枢時計があるとされる視交叉上核の検索を、形態学、ウイルスベクターを用いた機能実験を、本格的に進める。さらに、今後、我々は、マウスでのSCN-Gene Projectで得られた成果を、昼行性霊長類マーモセットで検証する。また、多くの種で明らかとなっている、代謝と時計とのかかわりの解明も重要な切り口であり、次年度展開したい。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(38 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (30 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 7 results)

  • [Journal Article] Identification and functional characterisation of N-linked glycosylation of the orphan G protein-coupled receptor Gpr176.2020

    • Author(s)
      Wang T, Nakagawa S, Miyake T, Setsu G, Kunisue S, Goto K, Hirasawa A, Okamura H, Yamaguchi Y, and Doi M
    • Journal Title

      Sci. Rep.

      Volume: 10 Pages: 4429-4429

    • DOI

      10.1038/s41598-020-61370-y

    • NAID

      120006822520

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Non-coding cis-element of Period2 is essential for maintaining organismal circadian behaviour and body temperature rhythmicity.2019

    • Author(s)
      Doi M, Shimatani H, Atobe Y, Murai I, Hayashi H, Takahashi Y, Fustin JM, Yamaguchi Y, Kiyonari H, Koike N, Yagita K, Lee C, Abe M, Sakimura K, and Okamura H
    • Journal Title

      Nature Commun.

      Volume: 10 Pages: 2563-2563

    • DOI

      10.1038/s41467-019-10532-2

    • NAID

      120006644061

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Functional D-box sequences reset the circadian clock and drive mRNA rhythms.2019

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane, Yoshimasa Asano, Aya Sagami, Seinosuke Sakai, Yutaka Suzuki, Hitoshi Okamura, Wataru Iwasaki, Haruka Ozaki, and Yoshitaka Fukada
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 2 Pages: 300-300

    • DOI

      10.1038/s42003-019-0522-3

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Two Ck1δ transcripts regulated by m6A methylation code for two antagonistic kinases in the control of the circadian clock2018

    • Author(s)
      Fustin Jean-Michel、Kojima Rika、Itoh Kakeru、Chang Hsin-Yi、Ye Shiqi、Zhuang Bowen、Oji Asami、Gibo Shingo、Narasimamurthy Rajesh、Virshup David、Kurosawa Gen、Doi Masao、Manabe Ichiro、Ishihama Yasushi、Ikawa Masahito、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences USA

      Volume: 115 Pages: 5980-5985

    • DOI

      10.1073/pnas.1721371115

    • NAID

      120006957427

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CK1δ/ε protein kinase primes the PER2 circadian phosphoswitch2018

    • Author(s)
      Narasimamurthy Rajesh、Hunt Sabrina R.、Lu Yining、Fustin Jean-Michel、Okamura Hitoshi、Partch Carrie L.、Forger Daniel B.、Kim Jae Kyoung、Virshup David M.
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences USA

      Volume: 115 Pages: 5986-5991

    • DOI

      10.1073/pnas.1721076115

    • NAID

      120006471154

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  • [Journal Article] Vasopressin Signal Inhibition in Aged Mice Decreases Mortality under Chronic Jet Lag2018

    • Author(s)
      Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 5 Pages: 118-122

    • DOI

      10.1016/j.isci.2018.06.008

    • NAID

      120006491709

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effect of Daily Light on c-Fos Expression in the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Conditions2018

    • Author(s)
      Chen Yulin、Yamaguchi Yoshiaki、Suzuki Toru、Doi Masao、Okamura Hitoshi
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 51 Issue: 2 Pages: 73-80

    • DOI

      10.1267/ahc.18001

    • NAID

      130006727962

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
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      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNAメチル化2018

    • Author(s)
      フスタ ジャンミッシェル, 岡村 均
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: 69 Pages: 2-3

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  • [Presentation] マーモセットの概日リズムと睡眠覚醒の研究(シンポジウム「生理指標、脳科学」 、2020

    • Author(s)
      岡村 均、村井 伊織、藤永 輝明、冨永 恵子
    • Organizer
      第9回マーモセット研究会大会(シーサイドホテル舞子ビラ)
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  • [Presentation] マーモセットの概日リズムの非光同調系の解析2020

    • Author(s)
      河野優華、須川真帆、村井伊織、藤永 輝明、金子照生、山口亜寿紗、冨永恵子、尾上浩隆、伊佐正、岡村均
    • Organizer
      第9回マーモセット研究会大会(シーサイドホテル舞子ビラ)
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  • [Presentation] マーモセットの概日リズム発振と光同調の解析2020

    • Author(s)
      須川真帆、河野優華、村井伊織、藤永 輝明、金子照生、冨永恵子、中村昌史、尾上浩隆、伊佐かおる、伊佐正、岡村均
    • Organizer
      第9回マーモセット研究会大会(シーサイドホテル舞子ビラ)
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  • [Presentation] マーモセット脳波による生体リズム解析のためのソフトの作成2020

    • Author(s)
      金子照生、藤永 輝明、須川真帆、河野優華、村井伊織、冨永恵子、尾上浩隆、伊佐正、岡村均
    • Organizer
      第9回マーモセット研究会大会(シーサイドホテル舞子ビラ)
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  • [Presentation] 哺乳類の睡眠覚醒リズムの分子機構(特別講演)2019

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      岡村 均
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      日本睡眠学会第44回定期学術集会(名古屋国際会議場)
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  • [Presentation] 時差環境下における視交叉上核の光応答性2019

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      森安大地、陳 宇林、山口賀章、鈴木暢、土居雅夫、岡村均
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
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  • [Presentation] マーモセット自由行動下の睡眠時脳波EEGの検出2019

    • Author(s)
      藤永輝明、須川真帆、河野優華, 村井伊織, 金子照生, 冨永恵子, 尾上浩隆, 伊佐 かおる, 伊佐正, 岡村均
    • Organizer
      第8回日本マーモセット研究会大会
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  • [Presentation] 母のリズム異常は仔のリズムに影響するか?2019

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      冨永恵子、中村友紀、Jean-Michel FUSTIN、斎藤通紀、岡村均
    • Organizer
      第7回生命動態領域会議
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  • [Presentation] 時計遺伝子によるステロイド制御2018

    • Author(s)
      岡村 均
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      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
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  • [Presentation] Circadian rhythms in mammals from cells to systems2018

    • Author(s)
      Hitoshi Okamura
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      Sapporo Symposium on Biological Rhythm in 2018
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  • [Presentation] 時間分子生理学2018

    • Author(s)
      岡村 均
    • Organizer
      第36回日内分泌代謝学サマーセミナー
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  • [Presentation] How clock ticks at the heart of the cell: Genes, signals and rhythms2018

    • Author(s)
      Hitoshi Okamura
    • Organizer
      15th Meeting of Bone Biology Forum
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 哺乳類分子時計と行動リズム2018

    • Author(s)
      岡村 均
    • Organizer
      第25回日本時間生物学会学術大会
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  • [Presentation] バソプレッシンシグナルの抑制は、慢性時差環境下での老齢マウスの死亡率を減少させる2018

    • Author(s)
      山口賀章、岡村均
    • Organizer
      第45回 日本神経内分泌学会学術集会
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  • [Presentation] Mortality rate of aged wild-type and V1a-/-V1b-/- mice under a chronic jet lag condition.2018

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      Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
    • Organizer
      SRBR 2018 Society for Research on Biological Rhythms
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  • [Presentation] Carbachol-induced phase-dependent phase-shift of core clock transcription rhythms in slice cultured suprachiasmatic nucleus2018

    • Author(s)
      Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, and Hitoshi Okamura
    • Organizer
      The 9th Meeting of Asian Sleep Research Society
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  • [Presentation] 慢性時差環境下における老齢マウスの生存率2018

    • Author(s)
      山口賀章、岡村均
    • Organizer
      第41回日本神経科学大会
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  • [Presentation] 慢性時差環境下における老齢V1aV1bノックアウトマウスの生存率2018

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      山口賀章、岡村均
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      第91回日本生化学会大会
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  • [Presentation] バソプレッシンシグナルの抑制による慢性時差環境下での老齢マウス死亡率の改善2018

    • Author(s)
      富永健一郎、山口賀章、岡村 均
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      第68回 日本薬学会近畿支部総会・大会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibition of Vasopressin Signaling in the SCN of Aged Mice Increases Survival Rate under Chronic Jet Lag2018

    • Author(s)
      Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
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  • [Presentation] Calcitonin Receptor Modulates Body Temperature Rhythm in Mammals -Immunolocalization of the Calcitonin Receptor in Extra-SCN Regions-2018

    • Author(s)
      Yota Maekawa, Yoshiaki Yamaguchi, Iori Murai, Hiroyuki Shimatani, Hitoshi Okamura, Masao Doi
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
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  • [Presentation] Light Responsiveness in the Neurons of the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Condition2018

    • Author(s)
      Daichi Moriyasu, Yulin Chen, Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Masao Doi and Hitoshi Okamura
    • Organizer
      International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
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  • [Presentation] バソプレッシンシグナルの抑制は、慢性時差環境下での老齢マウスの生存率を増加させる2018

    • Author(s)
      山口賀章、岡村均
    • Organizer
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  • [Presentation] Immunohistological distribution of Calcitonin receptor in the brain :Where is a mediator of body temperature rhythm?2018

    • Author(s)
      Yota Maekawa Yoshiaki Yamaguchi Iori Murai Hitoshi Okamura Masao Doi
    • Organizer
      第25回 日本時間生物学会学術大会
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  • [Presentation] Effect of Daily Light on c-Fos Expression in the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Conditions 時差環境下における日々の光刺激がSCNのc-Fos発現に及ぼす影響2018

    • Author(s)
      森安大地 陳宇林 山口賀章 鈴木暢 土居雅夫 岡村均
    • Organizer
      第25回 日本時間生物学会学術大会
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  • [Presentation] Vipr2の視床における発現と網膜入力の影響 Vipr2 receptors in the thalamus and the effect of retinal innervation2018

    • Author(s)
      村井伊織、土居雅夫、岡村均
    • Organizer
      第25回 日本時間生物学会学術大会
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  • [Presentation] Vipr2 receptors in the thalamus and the effect of retinal innervation.2018

    • Author(s)
      Iori MURAI, Masao DOI, Hitoshi OKAMURA
    • Organizer
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  • [Presentation] Analysis of the synchronization of individual circadian rhythms in marmosets2018

    • Author(s)
      Yuka KONO, Maho SUGAWA, Teruo KANEKO, Teruaki FUJINAGA, Nami SATO, Kaoru ISA, Hirotaka ONOE, Tadashi ISA, Hitoshi OKAMURA
    • Organizer
      第25回日本時間生物学会年会
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  • [Presentation] Circadian oscillation of diurnal primate common marmosets (Callithrix jacchus) I. Physiological parameters2018

    • Author(s)
      Maho SUGAWA, Yuka KONO, Teruaki FUJINAGA, Nami SATO, Teruo KANEKO, Aya SHIMADA, Keiko TOMINAGA, Jean-Michel Fustin, Hirotaka ONOE, Jiro YAMASHITA, Kaoru ISA, Tadashi ISA, Hitoshi OKAMURA
    • Organizer
      第41回日本神経科学大会
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  • [Presentation] Circadian oscillation of diurnal primate common marmosets (Callithrix jacchus). II. Cohabitation on rhythmicity2018

    • Author(s)
      Yuka KONO, Maho SUGAWA, Teruaki FUJINAGA, Teruo KANEKO, Aya SHIMADA, Keiko TOMINAGA, Hirotaka ONOE, Kaoru ISA, Tadashi ISA, William J SCHWARTZ, Hitoshi OKAMURA
    • Organizer
      第41回日本神経科学大会
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      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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