Roles of dopamine and serotonin in regulating motivation

• Project/Area Number: 18H04037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 51:Brain sciences and related fields
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 南本 敬史 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, グループリーダー (50506813)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥43,940,000 (Direct Cost: ¥33,800,000、Indirect Cost: ¥10,140,000); Fiscal Year 2021: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2020: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2019: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2018: ¥11,570,000 (Direct Cost: ¥8,900,000、Indirect Cost: ¥2,670,000)
• Keywords: 脳・神経 / イメージング / 操作技術 / DREADDs / サル / DREADD / ドーパミン / セロトニン / モチベーション

Outline of Annual Research Achievements

本研究では，ヒトに近い脳回路基盤を有するサルを対象とし、化学遺伝学手法(DREADDs)によるドーパミン/セロトニンの操作で生じる意欲低下を独自の行動実験系と数理モデルで捉えるとともに、イメージング・電気生理手法により脳ネットワーク情報処理・動機価値の脳内表現の変容を特定し、最終的に正常の意欲制御の神経機構から病態まで統一的に説明するモデルを提唱することを目的とする。
H31-R1年度はDREADDの新しいアゴニストリガンドDCZを開発し、DREADDによる神経細胞の操作性、安全性を向上させた。さらに抑制性DREADDを発現させるウイルスベクターを黒質に投与した１頭のマカクザル作出、DCZを用いたPETイメージング法により注入部位と線条体での発現を可視化するとともに、ラクロプライドを用いたPETによりDCZの投与時に線条体でのDAの放出が低下することを示唆する結果を得た。これにより、DA神経のDREADDによる抑制操作が可能であることを確認した。さらに報酬量に基づく行動課題を遂行中のマカクザルにDA・5-HT受容体阻害剤を全身投与し、動機価値およびコストベネフィット・トレードオフの神経機構における影響について調べた。モデルを用いた解析により、DA受容体阻害が動機価値を下げるとともに、労働量による同期価値の割引率の増大におけるサブタイプごとの影響の違いを定量的に明らかにした。この成果はR2年に論文化するとともに、5-HT受容体阻害の影響についても解析を進める。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

DREADDsによる神経活動の操作性を高め、DA神経活動操作とその効果をイメージングで捉えることに成功した。またDA受容体阻害による意欲制御機構の一端を明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

R2年度は引き続きDREADDによるDA/5-HT神経操作技術の確立を進めるとともに、行動や神経回路への影響を特定する検証を進める。またセロトニンの伝達を阻害することにより生じる意欲低下についてモデルによる解析を進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institute of Health/Univ. North Carolina(米国)
• [Int'l Joint Research] CNRS(フランス)
• [Int'l Joint Research] Univ. South Carolina/Mount Sinai(米国)
• [Journal Article] Macaques Exhibit Implicit Gaze Bias Anticipating Others’ False-Belief-Driven Actions via Medial Prefrontal Cortex (2020)
  • Author(s): Hayashi Taketsugu、Akikawa Ryota、Kawasaki Keisuke、Egawa Jun、Minamimoto Takafumi、Kobayashi Kazuto、Kato Shigeki、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Iijima Atsuhiko、Someya Toshiyuki、Hasegawa Isao
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 30 Pages: 4433-4444
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trait and State-Dependent Risk Attitude of Monkeys Measured in a Single-Option Response Task (2019)
  • Author(s): Fujimoto Atsushi、Minamimoto Takafumi
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 13 Pages: 816-816
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.00816
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recruitment of calbindin into nigral dopamine neurons protects against drug-induced parkinsonism. Mov Disord [Epub ahead of print] doi: 10.1002/mds.107 (2019)
  • Author(s): Inoue K, Miyachi S, Nishi K, Okado H, Nagai Y, Minamimoto T, Nambu A, Takada M
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: － Pages: 200-209
  • DOI: 10.1002/mds.107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling Incentive and Drive in the Primate Ventral Pallidum for Motivational Control of Goal-Directed Action (2019)
  • Author(s): Fujimoto Atsushi、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Kikuchi Erika、Oyama Kei、Suhara Tetsuya、Minamimoto Takafumi
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 39 Pages: 2399-18
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2399-18.2018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 化学遺伝学とイメージングの融合による霊長類脳回路の可視化と操作 (2020)
  • Author(s): 南本敬史
  • Organizer: 第9回マーモセット研究会大会
  • Invited
• [Presentation] DREADD inactivation reveals critical role of orbitofrontal cortex in reward-based adaptive decision-making in monkeys. (2019)
  • Author(s): Oyama K, Hori Y, Nagai Y, Hirabayashi T, Miyakawa N, Fujimoto A, Mimura K, Inoue K, Eldridge MAG, Saunders RC, Suhara T, Takada M, Higuchi M, Richmond BJ, Minamimoto T.
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会
• [Presentation] New DREADD compound enables to visualize and manipulate neural circuits in monkeys (2019)
  • Author(s): Minamimoto T
  • Organizer: NIH BRAIN Initiative Chemogenetic Innovations in the Manipulation and Monitoring of Labeled Neurons Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 意欲調節の神経メカニズムとその障害―サル分子イメージングによる探索 (2019)
  • Author(s): 南本敬史、堀由紀子、永井裕司
  • Organizer: 「情動の生起と変容の多面的理解に向けて」情動研究会
  • Invited
• [Presentation] Using PET imaging to monitor chemogenetic manipulation of nigrostriatal dopamine system in common marmoset. (2018)
  • Author(s): 三村喬生, 永井裕司, 井上謙一, 須原哲也, 高田昌彦, 南本敬史,
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] PET imaging of selective control of neural activity with a novel DREADD agonist, (2018)
  • Author(s): Nagai Y, ほか２６名、Minamimoto T.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] PET imaging-guided chemogenetic modification of reward-related circuits in monkeys (2018)
  • Author(s): Minamimoto T.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
  • Invited
• [Presentation] Chemogenetic imaging: monitoring and manipulating neural circuits in monkeys. (2018)
  • Author(s): Minamimoto T.
  • Organizer: Viral Manipulation in Monkey, Paris
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A novel ligand C22b enables selective and rapid chemogenetic neuronal modification in monkeys. (2018)
  • Author(s): Minamimoto T.
  • Organizer: Genetic Technologies for Systems Neuroscience in NHP, NIH, USA
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A chemogenetic toolbox for non-human primates (2018)
  • Author(s): Minamimoto T.
  • Organizer: New Directions in Systems Neuroscience, Germany
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] システム神経回路研究グループ
  • URL: https://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/team/system_09.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 人工受容体に結合する新規化合物、人工受容体のイメージング方法、アゴニストまたはアンタゴニスト、治療薬、コンパニオン診断薬、神経細胞のイメージング方法 (2018)
  • Inventor(s): 南本敬史・永井裕司・季斌・宮川尚久・樋口真人・須原哲也
  • Industrial Property Rights Holder: 量子科学技術研究開発機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2018-118210
  • Filing Date: 2018