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Novel cancer therapy strategies, targeting cancer cell surface glycans using lectins (=glycan binding protein) as drug carriers.

Research Project

Project/Area Number 18H04057
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

小田 竜也  筑波大学, 医学医療系, 教授 (20282353)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 下村 治  筑波大学, 医学医療系, 講師 (60808070)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥44,070,000 (Direct Cost: ¥33,900,000、Indirect Cost: ¥10,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Fiscal Year 2020: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Fiscal Year 2019: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2018: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Keywordsレクチン / 膵癌 / 糖鎖 / 癌標的治療 / がん特異的糖鎖 / 薬剤融合タンパク / 標的治療 / がん標的治療 / rBC2LC-N
Outline of Annual Research Achievements

本課題は膵癌を始めとする難治癌に対して、癌細胞の最外層を覆う糖鎖層(glycocalyx)をレクチン(糖鎖結合蛋白)で標的するという、全く新しい概念に基づく新規がん治療法の具現化を目指している。既に、膵癌マウスモデルで多くの基礎的な知見を得ているが、本件研究ではi) 抗原―抗体に比べて結合力が劣ると言われる糖鎖―レクチン結合を使った本戦略が、in vitroで1000倍以上も強力な抗腫瘍効果を上げたメカニズム解明を目指す。また、ii) 狭義のレクチンは猛毒(リシン)と同様に赤血球凝集活性を持つものが多いが、rBC2 レクチンを使ったLDC では赤血球凝集が起こらないメカニズムは何か?そして、iii) がん以外の組織、細胞表面糖鎖にレクチンが非特異的に結合する可能性や、それによってもたらされる不都合な副次反応はないのか?を検証する。H30年度は、主に、iii)の課題について、LDCでの毒性をラットで検証した。
(1) LDCによる雌ラットを用いた単回静脈内投与(30分インフュージョン)毒性試験(投与量250、300、350、400及び500 μg/kg)。
(2)LDCによる雌ラットを用いた単回腹腔内投与毒性試験(投与量250、300、350、400及び500 μg/kg)
(3)LDCによる複数回静脈内投与。150, 200, 250 &μg/kg(30minかけてinfusion投与)を週2回×3週間(計6回)投与。
その結果、ラットでは濃度依存性はなく散発的に死亡動物がでる事、また、複数回投与の後半で蓄積毒性により死亡がでる事はなく、死亡動物は初回投与時に亡くなっている事が示された。今後、動物種を替えての検証、障害臓器の組織解析などを行っていく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

H30年度は、主に、iii)の課題(がん以外の組織、細胞表面糖鎖にレクチンが非特異的に結合する可能性や、それによってもたらされる不都合な副次反応はないのか?)についてラットで検証した。
i) LDCによる雌ラットを用いた単回静脈内投与(30分インフュージョン)毒性試験(投与量250、300、350、400及び500μg/kg)。各群5匹=計25匹のうち、3匹が死亡(300及び400 μg/kg投与群で各1, 2匹)し、LDC投与による急性毒性が示唆された。一方で、350及び500 μg/kg投与群では計10匹中1匹も死亡例がみられず。 ii) LDCによる雌ラットを用いた単回腹腔内投与毒性試験(投与量250、300、350、400及び500 μg/kg)。各群5匹=計25匹のうち、1匹が死亡(400 μg/kg投与群の1匹)。一方で、500μg/kg投与群を含めた残り24匹は血液データの異常も示さず生存。 iii) LDCによる複数回静脈内投与。150, 200, 250μg/kg(30minかけてinfusion投与)を週2回×3週間(計6回)投与。各群5匹=計15匹のうち、1匹が死亡(200μg/kg投与群の1匹)。この1匹も初回投与後に死亡しており、 250 μg/kg×6回=合計1500 μg投与群の5匹は血液データの異常も示さず生存。 iv) LDCによる複数回腹腔内投与。200, 250, 300 μg/kgを週2回×3週間(計6回)投与。各群5匹=計15匹のうち、250 μg/kg投与群の2匹が死亡。
その結果、ラットでは濃度依存性はなく散発的に死亡動物がでる事、また、複数回投与の後半で蓄積毒性により死亡がでる事はなく、死亡動物は初回投与時に亡くなっている事が示された。今後、動物種を替えての検証、障害臓器の組織解析などを行っていく。

Strategy for Future Research Activity

【1. 膵癌3Dオルガノイドにおけるレクチン融合薬(LDC)の抗腫瘍効果】
Ⅰ:ヒト膵癌3Dオルガノイドバンクの構築ーー本年度、来年度は、膵癌3DオルガノイドにおけるLDCの抗腫瘍効果を解析し、臨床応用へ向けたPOC(proof of concept)の確立を目指す。我々は、既に膵癌3Dオルガノイド培養に着手している。2019-4/9現在、7例の患者から5例のオルガノイドを樹立した。しかし、培養確立まで50日と時間がかかること、また、増殖速度が既報に比べて遅い、などの問題があり、3Dオルガノイド培養の安定した手技の確立を目指す。20-30症例のオルガノイドバンクを確立する。
Ⅱ:ヒト膵癌3DオルガノイドにおけるLDCの薬剤感受性試験ーーフコシル化糖鎖(H-type 1/3/4)が高発現している膵癌細胞株におけるIC50は1.04 pg/ml=19.5 fmol/Lと極めて低かったが、低発現株では23.01~711.2 ng/Lと高く、LDCの効果は期待できない。実際の臨床膵癌患者においてLDCがどれだけ効果があるのか、確立した20-30症例のオルガノイドバンクでのMTT assayを行い、臨床膵癌における最小有効濃度を決定する。
Ⅲ:(安全性-a) rBC2レクチン染色による正常組織、複数の癌種への反応性評価 ーー rBC2レクチン染色による正常組織、複数の癌種への反応性評価ーー血管内にLDCを投与した際、非腫瘍組織への集積(N=noise)は不都合な副次反応の原因となる。rBC2レクチンが反応するH type 3糖鎖が発現する臓器をマウス及びヒト組織で検討し、治療対象となる癌種の絞込、副作用がでる可能性を検証する。マウス、ラット、サルなどの動物種を替えて、臓器集積性を解析する。

Report

(1 results)
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(5 results)

All 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Retrocolic Gastrojejunostomy After Pancreaticoduodenectomy: A Satisfactory Delayed Gastric-Emptying Rate.2019

    • Author(s)
      Miyazaki Y1, Oda T, Shimomura O, Enomoto T, Akashi Y, Hisakura K, Ohara Y, Kimura S, Hashimoto S, Ohkohchi N.
    • Journal Title

      Pancreas.

      Volume: 48 Pages: 579-584

    • DOI

      10.1097/mpa.0000000000001295

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Indocyanine green fluorescence-navigated laparoscopic metastasectomy for peritoneal metastasis of hepatocellular carcinoma: a case report.2018

    • Author(s)
      Miyazaki Y1, Kurata M2, Oshiro Y1, Shimomura O1, Takahashi K1, Oda T1, Ohkohchi N1.
    • Journal Title

      Surg Case Rep.

      Volume: 4 Pages: 130-133

    • DOI

      10.1186/s40792-018-0537-x

    • NAID

      120007128329

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Surgical resection of hepatic and rectal metastases of pancreatic acinar cell carcinoma (PACC): a case report.2018

    • Author(s)
      Ohara Y, Oda T, Enomoto T, Hisakura K, Akashi Y, Ogawa K, Owada Y, Domoto Y, Miyazaki Y, Shimomura O, Kurata M, Ohkohchi N.
    • Journal Title

      World J Surg Oncol.

      Volume: 16 Pages: 158-161

    • DOI

      10.1186/s12957-018-1457-8

    • NAID

      120007133820

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 結合タンパク「レクチン」を用いた新規膵癌標的治療法の開発2018

    • Author(s)
      下村 治; 小田 竜也; 舘野浩章; 木村聡大; 宮崎貴寛; 小澤佑輔、大河内信弘、
    • Organizer
      第49回日本膵臓学会大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] レクチン薬剤複合体を用いた膵癌細胞表面糖鎖をターゲットにした新規癌治療【Molecular Cancer Therapeutics】2018

    • Author(s)
      下村 治; 小田 竜也; 舘野浩章; 小澤佑介; 木村聡大; 坂下信悟、野口雅之、大河内信弘
    • Organizer
      第118回日本外科学会定期学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-08-30  

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