Studies on the regulation of infection and immunity via paired receptors

• Project/Area Number: 18H05279
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section H
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• Project Period (FY): 2018-06-11 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥193,440,000 (Direct Cost: ¥148,800,000、Indirect Cost: ¥44,640,000); Fiscal Year 2022: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000); Fiscal Year 2021: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000); Fiscal Year 2020: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000); Fiscal Year 2019: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000); Fiscal Year 2018: ¥41,600,000 (Direct Cost: ¥32,000,000、Indirect Cost: ¥9,600,000)
• Keywords: ペア型受容体 / 免疫逃避 / 免疫制御 / 宿主病原体相互作用 / 自己免疫疾患 / ペア型免疫受容体 / 熱帯熱マラリア / ウイルス / 生体防御

Outline of Annual Research Achievements

免疫システムには、活性化免疫受容体と抑制化免疫受容体から成る一連のペア型免疫受容体ファミリーが存在する。我々は、これら一連のペア型免疫受容体ファミリーがウイルスと共に共進化してきた免疫受容体であるとの仮説を立てて、多くのペア型免疫受容体の機能を解明してきた。さらにウイルス感染ばかりでなく、細菌感染やマラリア感染にも重要な機能を担っていることが判明した。しかし、依然として多くのペア型免疫受容体の宿主リガンド分子、病原体リガンド分子やその機能が不明である。一方、多くのペア型免疫受容体遺伝子には個人間や系統間で配列やコピー数に違いが認められ、それらが感染抵抗性やさらには免疫疾患の発症に関与する可能性も示唆されている。そこで、本研究ではこれらの研究成果を基盤にして、ペア型免疫受容体ファミリーを介した宿主病原体相互作用の全貌解明を目指すと共に、ペア型免疫受容体が免疫システムの恒常性維持にどのように関与しているかを解明する。本研究では、免疫応答の制御分子である抑制化ペア型免疫受容体をどのような病原体が免疫逃避に利用しているか、さらに、生体防御における活性化ペア型免疫受容体の機能の解明を行なった。持続感染するウイルスや細菌を解析することにより、新たなペア型受容体の認識機構明らかになってきたほか、熱帯熱マラリア原虫の多重遺伝子RIFINを解析することにより、今までに明らかにしてきたLILRB1やLAIR1以外のペア型抑制化受容体に対するRIFINも存在することが明らかになってきた。さらに、実験株ばかりでなく、熱帯熱マラリア患者由来の感染赤血球を解析することにより、実験株には存在しないRIFINがペア型受容体のリガンドになっていることが明らかになった。そこで、感染赤血球からRIFINライブラリーの作成方法を樹立し、実験株以外の熱帯熱マラリア原虫のクローニングする方法を樹立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々は、一連のペア型免疫受容体ファミリーがウイルスと共に共進化してきた免疫受容体であるという独自の仮説を立てて、多くのペア型免疫受容体の機能を解明してきた。その結果、様々な病原体を解析することにより、新たなペア型受容体のリガンド分子が発現していることが明らかになってきた。特に、熱帯熱マラリア原虫に関しては、多重遺伝子RIFINが今までに明らかになってきた受容体以外も標的にしていることが明らかになった。また、実験株以外だけでなく、野生株を解析することでペア型受容体と相互作用するRIFINの同定に成功した。さらに、RIFINと免疫分子との相互作用を解析するために、RIFINの発現ライブラリーに成功し、様々なペア型受容体とRIFINとの相互作用の解析が可能になると考えられる。これらの病原体リガンド分子を解明することにより、感染症を制御に関与している新たな宿主病原体相互作用が明らかになることが期待される。

Strategy for Future Research Activity

本研究によって様々な病原体を解析することにより、新たなペア型受容体のリガンド分子が発現していることが明らかになってきた。従って、今後、これらのリガンド分子を同定することにより、感染症を制御に関与している新たな宿主病原体相互作用が明らかにする予定である。特に、熱帯熱マラリア原虫の多重遺伝子、RIFINの解析も進めることにより、全く新たな宿主病原体相互作用を解明するとともに、ペア型受容体の多様性がどのように作られたかを明らかにする予定である。特に、活性化受容体の解析も進めることにより、活性化受容体が作れらた生理的意義や新たな感染防御機構の解明が期待される。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.

Research Products

• [Int'l Joint Research] UT Southwestern Medical Center(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)
• [Journal Article] A TCR-like antibody against a proinsulin-containing fusion peptide ameliorates type 1 diabetes in NOD mice (2021)
  • Author(s): Matsumoto Y, Kishida K, Matsumoto M, Matsuoka S, Kohyama M, Suenaga T, Arase H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 534 Pages: 680-686
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB and the centromere ‘complex’, including a novel antigen, MIS12 complex, in human salivary glands (2020)
  • Author(s): Takeshita Masaru、Suzuki Katsuya、Kaneda Yukari、Yamane Humitsugu、Ikeura Kazuhiro、Sato Hidekazu、Kato Shin、Tsunoda Kazuyuki、Arase Hisashi、Takeuchi Tsutomu
  • Journal Title: Ann. Rheum. Dis. Volume: 79 Pages: 150-158
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215862
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild‐type KIT patients (2020)
  • Author(s): Arase Noriko、Wataya‐Kaneda Mari、Murota Hiroyuki、Nakagawa Yukinobu、Yamaoka Toshifumi、Itoi‐Ochi Saori、Hirayasu Kouyuki、Arase Hisashi、Fujimoto Manabu、Katayama Ichiro
  • Journal Title: J. Dermatol. Volume: 47 Pages: 426-429
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15266
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanism of the recognition of bacterially cleaved immunoglobulin by the immune regulatory receptor LILRA2 (2020)
  • Author(s): Yamazaki Rika、Furukawa Atsushi、Hirayasu Kouyuki、Yumoto Kohei、Fukuhara Hideo、Arase Hisashi、Maenaka Katsumi
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 295 Pages: 9531-9541
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013354
  • NAID: 120007116484
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The beta(2)-Glycoprotein I/HLA-DR Complex As A Major Autoantibody Target in Obstetric Antiphospholipid Syndrome (2020)
  • Author(s): [Kenji Tanimura,Shigeru Saito,Mikiya Nakatsuka,Takeshi Nagamatsu,Tomoyuki Fujii,Atsushi Fukui,Masashi Deguchi,Yuki Sasagawa,Noriko Arase,Hisashi Arase,Hideto Yamada]
  • Journal Title: Arthrits Rheumatol. Volume: 72 Pages: 1882-1891
  • DOI: 10.1002/art.41410
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for RIFIN-mediated activation of LILRB1 in malaria. (2020)
  • Author(s): Harrison TE, Morch AM, Felce JH, Sakoguchi A, Reid AJ, Arase H, Dustin ML, Higgins MK.
  • Journal Title: Nature Volume: 587 Pages: 309-312
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2530-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antagonistic anti-LILRB1 monoclonal antibody regulates antitumor functions of natural killer cells (2020)
  • Author(s): Chen H, Chen Y, Deng M, John S, Gui X, Kansagra A, Chen W, Kim J, Lewis C, Wu G, Xie J, Zhang L, Huang R, Liu X, Arase H, Huang Y, Yu H, Luo W, Xia N, Zhang N, An Z, Zhang CC
  • Journal Title: J. Immunother. Cancer Volume: 8
  • DOI: 10.1136/jitc-2019-000515
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The N-terminal domain of spike glycoprotein mediates SARS-CoV-2 infection by associating with L-SIGN and DC-SIGN (2020)
  • Author(s): Soh WT, Liu Y, Nakayama EE, Ono C, Torii S, Nakagami H, MatsuuraY, Shioda T, Arase H
  • Journal Title: bioRxiv Volume: -
  • DOI: 10.1101/2020.11.05.369264
  • Open Access
• [Journal Article] An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein is targeted by COVID-19 patient antibodies (2020)
  • Author(s): Liu Y, Soh WT, Tada A, Arakawa A, Matsuoka S, Nakayama EE, Li S, Ono C, Torii S, Kishida K, Jin H, Nakai W, Arase N, Nakagawa A, Shindo Y, Kohyama M, Nakagami H, Tomii K, Ohmura K, Ohshima S, Okada M, MatsuuraY, Standley DM, Shioda T, Arase H
  • Journal Title: bioRxiv Volume: -
  • DOI: 10.1101/2020.12.18.423358
  • Open Access
• [Journal Article] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle‐aged adult (2019)
  • Author(s): Maekawa Aya、Arase Noriko、Tamai Katsuto、Nomura Toshifumi、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • Journal Title: J Dermatol Volume: 46 Pages: 480-482
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15077
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoantibodies detected in patients with vitiligo vulgaris but not in those with rhododendrol-induced leukoderma (2019)
  • Author(s): Arase Noriko,Tanemura Atsushi,Jin Hui,Nishioka Megumi,Aoyama Yumi,Oiso Naoki,Matsunaga Kayoko,Suzuki Tamio,Nishigori Chikako,Kawamura Tatsuyoshi,Shimizu Tadamichi,Ito Akiko,Fukai Kazuyoshi,Abe Yuko,Yang Lingli,Tsuruta Daisuke,et al
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 95 Pages: 303-314
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.06.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] マラリアの重症化メカニズム (2019)
  • Author(s): 齋藤史路、荒瀬尚
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 269 Pages: 875-876
• [Journal Article] Transport of cellular misfolded proteins to the cell surface by HLA-B27 free heavy chain. (2019)
  • Author(s): Yorifuji H, Arase N, Kohyama M, Hirano T, Suenaga T, Kumanogoh A, Arase H.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 511 Pages: 862-868
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.120
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Invariant chain p41 mediates production of soluble MHC class II molecules. (2019)
  • Author(s): Shishido T, Kohyama M, Nakai W, Matsumoto M, Miyata H, Suenaga T, Arase H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 509 Pages: 216-211
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blocking immunoinhibitory receptor LILRB2 reprograms tumor-associated myeloid cells and promotes antitumor immunity. (2018)
  • Author(s): Chen HM, van der Touw W, Wang YS, Kang K, Mai S, Zhang J, Alsina-Beauchamp D, Duty JA, Mungamuri SK, Zhang B, Moran T, Flavell R, Aaronson S, Hu HM, Arase H, Ramanathan S, Flores R, Pan PY, Chen SH.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 128 Pages: 5647-5662
  • DOI: 10.1172/jci97570
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration. (2018)
  • Author(s): Deng M, 外30名, Arase H, Xia N, Jiang Y, Collins R, You MJ, Homsi J, Unni N, Lewis C, Chen GQ, Fu YX, Liao XC, An Z, Zheng J, Zhang N, Zhang CC.
  • Journal Title: Nature Volume: 562 Pages: 605-609
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0615-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Heme ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis through providing intestinal macrophages with noninflammatory profiles. (2018)
  • Author(s): Kayama H, Kohyama M, Okuzaki D, Motooka D, Barman S, Okumura R, Muneta M, Hoshino K, Sasaki I, Ise W, Matsuno H, Nishimura J, Kurosaki T, Nakamura S, Arase H, Kaisho T, Takeda K.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 115 Pages: 8418-8423
  • DOI: 10.1073/pnas.1808426115
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 熱帯熱マラリア原虫による免疫逃避機構 (2018)
  • Author(s): 齋藤史路、平安恒幸、荒瀬 尚
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 70 Pages: 289-294
  • NAID: 40021674556
• [Journal Article] 抑制化受容体を標的とした熱帯熱マラリア原虫による免疫逃避機構 (2018)
  • Author(s): 齋藤史路、平安恒幸、荒瀬 尚
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 36 Pages: 994-997
• [Presentation] ペア型受容体を介した免疫制御機構 (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第10回 T-Cell Educational Seminar
  • Invited
• [Presentation] 宿主免疫と病原体との攻防 (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 日本パスツール財団セミナーシリーズ2「感染と免疫」セミナー
  • Invited
• [Presentation] Enhancement factors for SARS-CoV2 infection (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第49回日本免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] HLAによる新たな膠原病発症機構 (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第50回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Immune activating receptors specific to Plasmodium falciparum-infected red blood cells (2020)
  • Author(s): AkihitoSakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Shiroh Iwanaga, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • Organizer: 第13回寄生虫感染免疫研究会
• [Presentation] Host-pathogen interaction mediated by paired receptors (2019)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] LILR family receptors in host-pathogen interaction, (2019)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: 2019 GRC-Osaka
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ペア型受容体を介した宿主ー病原体相互作用 (2019)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] RIFINs of Plasmodium falciparum target multiple inhibitory receptors for immune evasion (2019)
  • Author(s): Akihito Sakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Kyoko Shida, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Shiroh Iwanaga, Hisashi Arase
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] LILR family receptors in host-pathogen interaction (2019)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] LILR family receptors in host-pathogen interaction (2019)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: 8th International conference on HLA-G
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] RIFINs of Plasmodium falciparum target multiple inhibitory receptors for immune evasion (2019)
  • Author(s): Akihito Sakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Kyoko Shida, Masako Kohyama, TadahiroSuenaga, Shiroh Iwanaga, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • Organizer: 第12回寄生虫感染免疫研究会
• [Presentation] RIFINs of Plasmodium falciparum target multiple inhibitory receptors for immune evasion (2018)
  • Author(s): Akihito Sakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Kyoko Shida, Masako Kohyama, TadahiroSuenaga, Shiroh Iwanaga, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Paired receptors in host-pathogen interaction (2018)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: Japanese-German Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Paired LILR family receptors in host pathogen interactions (2018)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: ECI 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] マラリアと免疫 (2018)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 免疫ふしぎ未来2018
  • Invited
• [Presentation] ペア型レセプターを介した宿主病原体相互作用 (2018)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第17回四国免疫フォーラム
  • Invited
• [Book] 実験医学（ウイルス感染による免疫応答とサイトカインストーム） (2021)
  • Author(s): 香山 雅子、荒瀬 尚
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758125413
• [Book] 炎症と免疫（感染と抑制化受容体） (2021)
  • Author(s): 迫口 瑛史、荒瀬 尚
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科（マラリア原虫による免疫抑制機構） (2021)
  • Author(s): 迫口 瑛史、荒瀬 尚
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 標準免疫学（MHCと抗原提示） (2021)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Total Pages: 17
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 9784260042383
• [Book] 別冊 BIO Clinica（MHCクラスII分子による自己免疫疾患の発症機序) (2020)
  • Author(s): 中井 渉, 荒瀬 尚
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 北隆館
• [Book] 医学の歩み(自己免疫疾患発症機構に迫るMHCクラスⅡ分子の新たな機能ー自己抗体の標的分子としてのミスフォールドタンパク質/HLAクラスⅡ複合体) (2020)
  • Author(s): 森 俊輔、荒瀬 尚
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp
• [Remarks] 免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp