Self-renewal capacity of hematopoietic stem cells and mitochondrial metabolism
| Project/Area Number |
18H05284
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Broad Section I
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
梅本 晃正 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (50620225)
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| Project Period (FY) |
2018-06-11 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥182,000,000 (Direct Cost: ¥140,000,000、Indirect Cost: ¥42,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥36,400,000 (Direct Cost: ¥28,000,000、Indirect Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2020: ¥36,400,000 (Direct Cost: ¥28,000,000、Indirect Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2019: ¥36,400,000 (Direct Cost: ¥28,000,000、Indirect Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2018: ¥36,400,000 (Direct Cost: ¥28,000,000、Indirect Cost: ¥8,400,000)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 造血微小環境（ニッチ） / 不均等分裂 / 自己複製 / ミトコンドリア / 造血微小循環（ニッチ) / 造血微小環境(ニッチ) |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞の分化・増殖により生体の成熟血球が供給される。健常な造血において、骨髄造血幹細胞はストレス造血時などに備え、自己複製能を保持し細胞周期静止期状態で維持されている。我々は、今までに、幹細胞・巨核球の産生において最重要なサイトカイン、トロンボポエチン (Thpo) によるミトコンドリア代謝の活性制御と造血幹細胞の分化・維持・増殖に関して報告してきた。本研究ではThpoシグナルを中心に、ミトコンドリア動態が幹細胞に与える影響に関する研究を展開した。幹細胞分化におけるミトコンドリアの関与に関しては、Thpo刺激時にミトコンドリア膜電位の上昇を示す造血幹細胞が、巨核球系に分化する傾向が強いことを示し、論文に報告した（Nakamura-Ishizu et al. Cell Rep, 2018）。
しかしながら、Thpoシグナルがどの様にミトコンドリア代謝を制御し、造血幹細胞の分化・維持に関わるのか、その分子メカニズムの詳細は不明な点が多い。そこで、Thpo遺伝子欠損マウスを作成し、解析したところ、これまでの報告と同様、骨髄内静止期造血幹細胞数の著しい低下を認めた(Qian Cell Stem Cell 2007)。 これらの残存造血幹細胞は、Cycling し、Apoptosisを示したが、骨髄移植 あるいは、mpl-agonist（Romiplostim）投与により、正常に匹敵する幹細胞性を回復することがわかった。Thpo遺伝子欠損マウスから造血幹細胞を分離し、RNA sequence解析を施行したところ、KOマウス幹細胞では、ミトコンドリア・酸化的リン酸化関連分子の発現が優位に低下しており、これらが、mpl-agonist投与により恢復することが示された （Nakamura-Ishizu et al. Blood , in revise）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、造血幹細胞ニッチ、幹細胞のメタボリズムに取り組み、以下の課題に集中するべく、実験系が準備できた。Dev CellにReview Article (Invited)を書き、本研究分野における問題点が整理できた。
１） 造血幹細胞機能はミトコンドリアの機能・代謝とどのように連関するのか？
２） ミトコンドリアの産生・分解はどのように制御されるのか？
今後、この課題に集中し、幹細胞の自己複製を明らかにする。
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| Strategy for Future Research Activity |
オートファジー関連分子の一つであるATG7の幹細胞における機能解析：
今までにATG7 欠失マウスの造血機能を検討して、その役割が新生児期と生体期で異なることを見出してきた。静止期（G0）維持とオートファジーとの関係について解析を進める。造血幹細胞特異的な ATG7 欠損（Vav-Cre 誘導）マウスでは、4週齢より造血不全を示すが、移植実験において、新生児由来 ATG7 欠損造血幹細胞は野生型新生児由来造血幹細胞と同等の骨髄再建能を有していた。このことから、造血幹細胞の機能における、ATG7依存性のオートファジーの意義について新規のパラダイムを考える。後半では、そのメカニズムに迫り、各ライフステージにおけるミトコンドリア機能の違いについて考察する。
ことに、幹細胞におけるmitophagyの生理的意義について明らかにする。オートファジー関連分子のほかに、MAMにあって、ユビキチンリガーゼ活性をもつMitol/Marchの機能を明らかにする。Mitol conditional KOマウスを用いて解析する。すでに、KOマウスHSCsにおいて、著明な異常があることを認めている。この系を用いて、ミトコンドリア―小胞体連関のERストレスが幹細胞機能に与える影響を解析する。
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Report
(4 results)
Research Products
(31 results)
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[Journal Article] TUBB1 dysfunction identified in familial platelet disorder causes impaired proplatelet formation and genome instability2020
Author(s)
Matsumura T, Nakamura-Ishizu A, Maki H, Takaoka K, Muddineni SSNA, Wang CQ, Suzushima H, Kawakita M, Asou N, Matsuoka M, Kurokawa M, Osato M, Suda T
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Journal Title
Developmental Biology,
Volume: 0
Pages: 0-0
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A FLCN-TFE3 Feedback Loop Prevents Excessive Glycogenesis and Phagocyte Activation by Regulating Lysosome Activity2020
Author(s)
Mitsuhiro Endoh, Masaya Baba, Tamie Endoh, Akiyoshi Hirayama, Ayako Nakamura-Ishizu, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Kunio Nagashima, Tomoyoshi Soga, Martin Lang , Laura S Schmidt , W Marston Linehan, Toshio Suda
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 30
Pages: 1823-1834
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hlf marks the developmental pathway for hematopoietic stem cells but not for erythro-myeloid progenitors.,2019
Author(s)
Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Terumasa Umemoto, Junichi Matsuo, Ryota Harai, Yoshihiko Kihara, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Tomohiko Sato, Tomoiku Takaku, Akihiko Shimono, Hitoshi Takizawa, Naomi Nakagata, Seiichi Mori, Mineo Kurokawa, Daniel Tenen, Motomi Osato, Toshio Suda, and Norio Komatsu.
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Journal Title
The Journal of Experimental Medicine
Volume: 216
Pages: 1599-1614
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] High Mitochondrial Mass Is Associated With Reconstitution Capacity and Quiescence of Hematopoietic Stem Cells2019
Author(s)
Yuji Takihara, Ayako Nakamura-Ishizu, Darren Qiancheng Tan, Masahiro Fukuda, Takayoshi Matsumura, Mitsuhiro Endoh, Yuichiro Arima, Desmond Wai Loon Chin, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Hidenobu Mizuno, Toshio Suda
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 3
Pages: 2323-2327
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Lack of whey acidic protein (WAP) four-disulfide core domain protease inhibitor 2 (WFDC2) causes neonatal death from respiratory failure in mice2019
Author(s)
Nakajima K, Ono M, Radovic U, Dizdarevic S, Tomizawa SI, Kuroha K, Nagamatsu G, Hoshi I, Matsunaga R, Shirakawa T, Kurosawa T, Miyazaki Y, Seki M, Suzuki Y, Koseki H, Nakamura M, Suda T, Ohbo K.
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Journal Title
Disease Models & Mechanisms
Volume: 12
Pages: 1-13
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hlf expression marks the developmental pathway for hematopoietic stem cells but not for erythroid-myeloid progenitors2019
Author(s)
Yokomizo T, Watanabe N, Umemoto T, Matsuo J, Harai R, Kihara Y, Koga S, Nakamura E, Tada N, Sato T, Takaku T, Shimono A, Takizawa H, Ogawa M, Nakagata N, Mori S, Kurokawa M, Tenen DG, Osato M,Suda T, Komatsu N
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Journal Title
J Exp. Med.
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation2018
Author(s)
Masaya Baba, Mitsuhiro Endoh. Wenjuan Ma, Hirofumi Toyama. Akiyoshi Hirayama, Keiyo Takubo, Hiroyuki Hano. Hisashi Hasumi, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Nobuko Irie, Chiharu Esumi, Miho Kataoka, Naomi Nakagata, Tomoyoshi Soga, Masahiro Yao, Tomomi Kamba, Takashi Minami, Masaru Ishii, Toshio Suda
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Journal Title
Journal of Bone and Mineral Research
Volume: 33
Issue: 10
Pages: 1785-1798
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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