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Establishment of a novel strategy for pathological analysis of multifactorial diseases using genetic risk variants

Research Project

Project/Area Number 18H05285
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Broad Section I
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

山本 一彦  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (80191394)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 亜香里  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (00391996)
庄田 宏文  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529036)
尾崎 浩一  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (50373288)
寺尾 知可史  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
Project Period (FY) 2018-06-11 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥193,440,000 (Direct Cost: ¥148,800,000、Indirect Cost: ¥44,640,000)
Fiscal Year 2022: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
Fiscal Year 2021: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
Fiscal Year 2020: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
Fiscal Year 2019: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
Fiscal Year 2018: ¥41,600,000 (Direct Cost: ¥32,000,000、Indirect Cost: ¥9,600,000)
KeywordsQTL解析 / 免疫細胞分画 / 疾患関連遺伝子多型 / 遺伝子発現量解析 / プロモーターエンハンサー解析 / 多因子疾患 / ゲノム / エピゲノム / 遺伝子発現量 / プロモーター / エンハンサー / オープンクロマチン解析 / シングルセル解析 / 遺伝子多型 / マルチオミクス解析 / eQTL解析 / クロマチン構造解析 / クロマチンステイタス解析 / 多因子性疾患 / 一塩基多型 / ホールトランスクリプトーム解析 / オミックス / エピゲノム解析
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、「ゲノム要因は疾患に対して因果関係を明示する」という原理に基いて、ヒトの多因子疾患研究において、因果関係を持つ中間形質を特定するための方法論を確立し、これを用いて病態の理解を進めることである。本研究では免疫系が関与する疾病を対象とする。多因子疾患における疾患リスク多型の多くが、遺伝子発現量に影響を与える遺伝的変異(発現に関する量的形質遺伝子座expression quantitative trait locus: eQTL)であるという最近の知見を基にして、遺伝子発現、エピゲノム変化、蛋白発現、細胞変化などの中間形質の中から、疾患成立や進展に対して因果関係をもつ要素を同定し、このような確実な情報をもとに病態の理解と新しい治療法開発の方向へ展開できるシステムを構築する。eQTLの特徴の一つとして、細胞特異的な機能発現があり、病態に関係する細胞を特定できることも重要な点である。このシステムが構築できれば、免疫疾患以外の多因子疾患への応用が可能となると期待できる。
特に、これらの疾患感受性変異(リスク変異)の多くは、非コード領域とくにプロモーターおよび活性化エンハンサー領域に存在する可能性が高いことが判明しつつあることから、プロモーター、エンハンサーの部位を特定できる解析手段として転写産物の5’末を正確に把握できるCAGE(Cap analysis of gene expression)法を実施する。そのための予備的実験で5種類の主要リンパ球サブセットでの解析を実施した結果、特定の細胞におけるエンハンサーの強さと遺伝的変異の間に相関を見出すことに成功しており、今回の対象とする29種類の免疫細胞サブセットについても同様に解析を行うことで、これまで機能が不明であった非コード領域に存在する遺伝的変異の機能と免疫疾患の病態形成における関与が明確にできると考えている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

健常人末梢血より27リンパ球サブセットと好中球、末梢血単核球全体(PBMC)を合わせ、29種類のサンプルを75名分取得し、RNA-Seq法によるトランスクリプトーム解析、ATAC-Seq法によるオープンクロマチン解析を実施した。遺伝的変異についてはイルミナ社のアジア人用に調整されているアジアン・アレイを解析に用いた。これらのデータはすべて取得済みであり、現在データ解析を進めている。まずはオープンクロマチン解析の結果より、29種類の細胞サブセットはそれぞれの細胞特異性を示す領域と細胞間で共有される領域が存在している。さらにオープンクロマチン領域の情報とトランスクリプトーム解析のデータを統合することで、遺伝子の転写調節と各細胞における特異性の関連を明らかにするとともに、遺伝的変異との関連を統合解析することで、これまではっきりしていなかった遺伝子外の非コード領域にある遺伝子変異の機能について、より明確にすることができると期待される。
昨年度は転写産物の5’末を正確に検出できるCAGE法を開始し、プロモーターと活性化エンハンサー解析を実施する予定であった。活性化エンハンサーは、プロモーターと類似した両方向性のRNA(エンハンサーRNA)を生成することが最近の重要な知見であり、これに基づいた研究である。しかし、これらサブセットより得られるRNA量は10ng程度であり、より多量の0.5mg程度のRNAを用いる従来法では十分なシグナルを得ることができなかった。そこでPCR法を組み合わせた新しいCAGE解析手法を確立し、これを用いることでCAGE解析を施行することが可能となった。現在、2000を超すRNAサンプルを用いてCAGE法を実施中である。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子発現量解析データやオープンクロマチン解析データと遺伝的変異情報の統合解析により、eQTLを可能な限り多く検出する。その多くが、細胞特異的なプロモーターや活性化エンハンサー領域であり、さらに疾患リスク遺伝的変異とオーバーラップすると考えられている。一方、疾患リスク変異は、染色体のブロック構造のため、近隣する変異の中でどれが真の責任変異であるかの同定が難しい。この点でCAGE法を用いると非常に狭い範囲に細胞特異的プロモーターと活性化エンハンサーの位置を特定することができることから、真の疾患リスク多型を高率に同定できることが期待できる。そこで今後は、これらの情報を統合し、29サブセット別、疾患リスク変異、プロモーター、エンハンサー、遺伝子発現量のデータセットを構築することが最初の目標である。
次に、このデータセットを用い、多因子疾患の病態解明に関する新しい解析法の開発を行う。本研究では免疫疾患を主な対象とする。既に多くの免疫疾患における疾患リスク変異が多数報告されており、まず代表的な関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎などの疾患リスク変異を用いる。それぞれの疾患の数十から100以上のリスク変異を上述のデータセットに当てはめることで、どの免疫細胞サブセットでどのリスク変異がどの遺伝子発現に働いているかが推定できる。これらの情報を統合解析することで、各疾患での病態形成に関与する免疫担当細胞セブセットとそこで機能を発揮している複数のリスク変異、その役割、影響される遺伝子発現の組み合わせや因果関係のある蛋白発現などの中間形質が予測可能となる。これらの情報を用いることで、さらに転写因子結合サイトの同定、細胞内シグナルパスウェイの同定、創薬の方向性など、疾患理解の展開に繋がる方法論が樹立できると期待される。

Assessment Rating
Interim Assessment Comments (Rating)

A-: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress in research has been made on the whole though a part of it has been delayed.

Report

(8 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Abstract (Interim Assessment) ( PDF )   Annual Research Report   Interim Assessment (Comments) ( PDF )
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Abstract ( PDF )   Comments on the Screening Results ( PDF )   Annual Research Report

Research Products

(24 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (17 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 14 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Parsing multiomics landscape of activated synovial fibroblasts highlights drug targets linked to genetic risk of rheumatoid arthritis2021

    • Author(s)
      Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Sumitomo Shuji、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Sakata Toyonori、Tsuchida Yumi、Inui Hiroshi、Hirose Jun、Kochi Yuta、Kadono Yuho、Shirahige Katsuhiko、Tanaka Sakae、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
    • Journal Title

      Ann Rheum Dis. 2020 Nov 2:annrheumdis-2020-218189.

      Volume: 80 Pages: 440-450

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2020-218189

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional genomics of autoimmune diseases2021

    • Author(s)
      Suzuki Akari、Guerrini Matteo Maurizio、Yamamoto Kazuhiko
    • Journal Title

      Annals of the Rheumatic Diseases

      Volume: 無

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2019-216794

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chromosomal alterations among age-related haematopoietic clones in Japan2020

    • Author(s)
      Terao Chikashi、Suzuki Akari、Momozawa Yukihide、Akiyama Masato、Ishigaki Kazuyoshi、Yamamoto Kazuhiko、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、McCarroll Steven A.、Kubo Michiaki、Loh Po-Ru、Kamatani Yoichiro
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 584 Pages: 130-135

    • DOI

      10.1038/s41586-020-2426-2

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility lociacross different diseases2020

    • Author(s)
      Ishigaki K, Akiyama M, Kohno T, Shiraishi K, Momozawa Y, Matsuda K, Daigo Y, Kubo M, Kamatani Y.
    • Journal Title

      Nature Genetics

      Volume: 52 Pages: 669-679

    • DOI

      10.1038/s41588-020-0640-3

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] PLD4 is a genetic determinant to systemic lupus erythematosus and involved in murine autoimmune phenotypes2019

    • Author(s)
      Akizuki S, Ishigaki K, Kochi Y, Law SM, Matsuo K, Ohmura K, Suzuki A, Nakayama M, Iizuka Y, Koseki H, Ohara O, Hirata J, Kamatani Y, Matsuda F, Sumida T, Yamamoto K, Okada Y, Mimori T, Terao C.
    • Journal Title

      Annals of the Rheumatic Diseases

      Volume: 78 Pages: 509-518

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2018-214116

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Shared genetic factors and their causality in autoimmune diseases2019

    • Author(s)
      Yamamoto Kazuhiko、Okada Yukinori
    • Journal Title

      Annals of the Rheumatic Diseases

      Volume: 78 Pages: 1449-1451

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2019-215099

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] IMPACT: Genomic Annotation of Cell-State-Specific Regulatory Elements Inferred from the Epigenome of Bound Transcription Factors2019

    • Author(s)
      Amariuta Tiffany、Luo Yang、Gazal Steven、Davenport Emma E.、van de Geijn Bryce、Ishigaki Kazuyoshi、Westra Harm-Jan、Teslovich Nikola、Okada Yukinori、Yamamoto Kazuhiko、Price Alkes L.、Raychaudhuri Soumya
    • Journal Title

      The American Journal of Human Genetics

      Volume: 104 Pages: 879-895

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2019.03.012

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      2019 Annual Research Report
    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Amino acid signatures of HLA Class-I and II molecules are strongly associated with SLE susceptibility and autoantibody production in Eastern Asians2019

    • Author(s)
      Molineros Julio E.、Looger Loren L.、Kim Kwangwoo、Okada Yukinori、Terao Chikashi、Sun Celi、Zhou Xu-jie、Raj Prithvi、Kochi Yuta、Suzuki Akari et al.
    • Journal Title

      PLOS Genetics

      Volume: 15 Pages: 1008092-1008092

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1008092

    • NAID

      120006885404

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Identification of rare coding variants in TYK2 protective for rheumatoid arthritis in the Japanese population and their effects on cytokine signalling2019

    • Author(s)
      Motegi Tomoki、Kochi Yuta、Matsuda Koichi、Kubo Michiaki、Yamamoto Kazuhiko、Momozawa Yukihide
    • Journal Title

      Annals of the Rheumatic Diseases

      Volume: 78 Pages: 1062-1069

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2019-215062

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of U11snRNA as an endogenous agonist of TLR7-mediated immune pathogenesis.2019

    • Author(s)
      Negishi H, Endo N, Nakajima Y, Nishiyama T, Tabunoki Y, Nishio J, Koshiba R, Matsuda A, Matsuki K, Okamura T, Negishi-Koga T, Ichinohe T, Takemura S, Ishiwata H, Iemura SI, Natsume T, Abe T, Kiyonari H, Doi T, Hangai S, Yanai H, Fujio K, Yamamoto K, Taniguchi T.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      Volume: 116 Pages: 23653-23661

    • DOI

      10.1073/pnas.1915326116

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Linking of genetic risk variants to disease-specific gene expression via multi-omics studies in rheumatoid arthritis2019

    • Author(s)
      Suzuki Akari、Terao Chikashi、Yamamoto Kazuhiko
    • Journal Title

      Seminars in Arthritis and Rheumatism

      Volume: 49

    • DOI

      10.1016/j.semarthrit.2019.09.007

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      2019 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Journal Article] Pathway analysis with genome-wide association study (GWAS) data detected the association of atrial fibrillation with the mTOR signaling pathway2019

    • Author(s)
      Ebana Yusuke、Sun Yihan、Yang Xiaoxi、Watanabe Taiju、Makita Satoru、Ozaki Kouichi、Tanaka Toshihiro、Arai Hirokuni、Furukawa Tetsushi
    • Journal Title

      IJC Heart & Vasculature

      Volume: 24 Pages: 100383-100383

    • DOI

      10.1016/j.ijcha.2019.100383

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A rare functional variant of SHARPIN attenuates the inflammatory response and associates with increased risk of late-onset Alzheimer’s disease2019

    • Author(s)
      Asanomi Yuya、Shigemizu Daichi、Miyashita Akinori、Mitsumori Risa、Mori Taiki、Hara Norikazu、Ito Kaoru、Niida Shumpei、Ikeuchi Takeshi、Ozaki Kouichi
    • Journal Title

      Molecular Medicine

      Volume: 25

    • DOI

      10.1186/s10020-019-0090-5

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Risk prediction models for dementia constructed by supervised principal component analysis using miRNA expression data2019

    • Author(s)
      Shigemizu D, Akiyama S, Asanomi Y, Boroevich KA, Sharma A, Tsunoda T, Matsukuma K, Ichikawa M, Sudo H, Takizawa S, Sakurai T, Ozaki K, Ochiya T, Niida S.
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 2 Pages: 77-77

    • DOI

      10.1038/s42003-019-0324-7

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Reduction of CD83 Expression on B Cells and the Genetic Basis for Rheumatoid Arthritis: Comment on the Article by Thalayasingam et al2018

    • Author(s)
      Tsuchida Yumi、Sumitomo Shuji、Ota Mineto、Tsuchiya Haruka、Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi、Ishigaki Kazuyoshi、Yamaguchi Kensuke、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatology

      Volume: 70 Pages: 1695-1696

    • DOI

      10.1002/art.40652

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      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Genetics of rheumatoid arthritis: 2018 status2018

    • Author(s)
      Okada Yukinori、Eyre Stephen、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko
    • Journal Title

      Annals of the Rheumatic Diseases

      Volume: 78 Pages: 446-453

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2018-213678

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A gene module associated with dysregulated TCR signaling pathways in CD4 + T cell subsets in rheumatoid arthritis2018

    • Author(s)
      Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Nakachi Shinichiro、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Hanata Norio、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
    • Journal Title

      Journal of Autoimmunity

      Volume: 89 Pages: 21-29

    • DOI

      10.1016/j.jaut.2017.11.001

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Dynamic Landscape of immune cell-specific gene regulation.2021

    • Author(s)
      山本一彦
    • Organizer
      The 13th International Forum on Rheumatoid Arthritis (IFRA2021)
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      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 統合オミックス解析による関節リウマチ関連遺伝子の同定2019

    • Author(s)
      鈴木亜香里、高地雄太、石垣和慶、山本一彦
    • Organizer
      第34回日本整形外科学会基礎学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Integration of Genetic information to immune functions2019

    • Author(s)
      Kazuhiko Yamamoto
    • Organizer
      Advanced Target Therapies. 27-31 March 2019 Palma, Spain
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mapping genes to immune cells2019

    • Author(s)
      Kazuhiko Yamamoto
    • Organizer
      EULAR (European League Against Rheumatism) 12-15, June 2019 Madrid, Spain
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Integration of genetic information to immune functions2019

    • Author(s)
      Kazuhiko Yamamoto
    • Organizer
      11th International Forum on Rheumatoid Arthritis. September 25-27, September 2019, Washington DC, USA
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Genetics of Human Immune System2018

    • Author(s)
      Kazuhiko Yamamoto
    • Organizer
      McGill RIKEN symposium, 12-13rd
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 自己免疫疾患研究チーム

    • URL

      https://www.riken.jp/research/labs/ims/autoimmun_dis/index.html

    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-06-12   Modified: 2022-12-28  

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