ＮＡＳＨにおけるマクロファージ鉄代謝の病態生理的意義の解明
| Project/Area Number |
18J00710
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Pathological medical chemistry
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| Research Institution | Nagoya University |
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| Research Fellow |
金森 耀平 名古屋大学, 環境医学研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | NASH / 鉄代謝 / リソソーム / 非アルコール性脂肪性肝炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝が進行すると、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を発症する。NASHでは、肝細胞死に応答してマクロファージがCD11c陽性に形質転換することで病態形成を促進するが、形質転換の機序には不明点が多い。一方、鉄代謝異常がNASH発症の引き金として指摘されているものの、詳細は不明である。本研究の目的は、マクロファージ鉄代謝がNASHの病態形成に及ぼす意義を明らかにすることである。
脂肪肝を発症したマウスにデキストラン鉄を投与し、マクロファージを回収し、遺伝子発現を評価すると、CD11c, TNFa, CCL3等の炎症・線維化促進因子の発現誘導が亢進したことから、NASHの病態形成過程における肝マクロファージへの鉄負荷は炎症・線維化促進形質の獲得を増強し、NASHの病態形成を促進することが明らかになった。
MiT/TFEファミリーはリソソームストレスに伴い細胞質から核に移行し、転写因子として標的遺伝子発現の調節を行う。昨年度までに、鉄負荷により培養マクロファージにおいてリソソームストレスが誘導されることを確認していたが、今回、脂肪肝を発症したマウスからマクロファージを分離し、in vitroで鉄負荷を行うとTFE3の核移行が誘導されることを見出した。よって、鉄によるリソソームストレスに応答し、MiT/TFEファミリーの活性化（核移行）が起こることが明らかになった。
王冠様構造を構成するマクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化は、メチオニン・コリン欠乏食負荷によるマウスNASHモデルや、ヒトNASH肝においても認められた。NASH発症には多様な要因が関わると理解されており、発症に至る分子メカニズムにも多様性が想定されるが、本研究結果から、王冠様構造マクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化はNASHの発症機序として普遍的に関係する可能性が示唆される。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis-associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects.2020
Author(s)
Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Marie Saka-Tanaka, Kanamori Y, Yoshioka N, Yamashita S, Goto M, Itoh M, Shirakawa I, Kanai S, Suzuki H, Sawada M, Ito A, Ishigami M, Fujishiro M, Arima H, Ogawa Y, Suganami T.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 10
Pages: 983
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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