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NASHにおけるマクロファージ鉄代謝の病態生理的意義の解明

Research Project

Project/Area Number 18J00710
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionNagoya University
Research Fellow 金森 耀平  名古屋大学, 環境医学研究所, 特別研究員(PD)
Project Period (FY) 2018-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsNASH / 鉄代謝 / リソソーム / 非アルコール性脂肪性肝炎
Outline of Annual Research Achievements

脂肪肝が進行すると、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を発症する。NASHでは、肝細胞死に応答してマクロファージがCD11c陽性に形質転換することで病態形成を促進するが、形質転換の機序には不明点が多い。一方、鉄代謝異常がNASH発症の引き金として指摘されているものの、詳細は不明である。本研究の目的は、マクロファージ鉄代謝がNASHの病態形成に及ぼす意義を明らかにすることである。
脂肪肝を発症したマウスにデキストラン鉄を投与し、マクロファージを回収し、遺伝子発現を評価すると、CD11c, TNFa, CCL3等の炎症・線維化促進因子の発現誘導が亢進したことから、NASHの病態形成過程における肝マクロファージへの鉄負荷は炎症・線維化促進形質の獲得を増強し、NASHの病態形成を促進することが明らかになった。
MiT/TFEファミリーはリソソームストレスに伴い細胞質から核に移行し、転写因子として標的遺伝子発現の調節を行う。昨年度までに、鉄負荷により培養マクロファージにおいてリソソームストレスが誘導されることを確認していたが、今回、脂肪肝を発症したマウスからマクロファージを分離し、in vitroで鉄負荷を行うとTFE3の核移行が誘導されることを見出した。よって、鉄によるリソソームストレスに応答し、MiT/TFEファミリーの活性化(核移行)が起こることが明らかになった。
王冠様構造を構成するマクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化は、メチオニン・コリン欠乏食負荷によるマウスNASHモデルや、ヒトNASH肝においても認められた。NASH発症には多様な要因が関わると理解されており、発症に至る分子メカニズムにも多様性が想定されるが、本研究結果から、王冠様構造マクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化はNASHの発症機序として普遍的に関係する可能性が示唆される。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(8 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH2021

    • Author(s)
      Yohei Kanamori, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Kozue Ochi, Ayaka Ito, Isao Hidaka, Isao Sakaida, Yoshihiro Ogawa, Takayoshi Suganami
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Pages: 102032

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.102032.

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis-associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects.2020

    • Author(s)
      Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Marie Saka-Tanaka, Kanamori Y, Yoshioka N, Yamashita S, Goto M, Itoh M, Shirakawa I, Kanai S, Suzuki H, Sawada M, Ito A, Ishigami M, Fujishiro M, Arima H, Ogawa Y, Suganami T.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 10 Pages: 983

    • DOI

      10.1038/s41598-020-57935-6

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎とクッパー細胞鉄代謝2020

    • Author(s)
      金森耀平、田中都、伊藤美智子、越智梢、伊藤綾香、小川佳宏、菅波孝祥
    • Organizer
      2020年度生理学研究会「運動器/代謝系連関による生体機能制御とその変容の仕組み」
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 鉄負荷による肝マクロファージの機能変容の機序解明;NASHの新たな病態メカニズム解明に向けて2020

    • Author(s)
      金森耀平、田中都、伊藤美智子、越智梢、渡辺亜希子、菅波孝祥
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] NASHにおいて細胞内鉄含量の高いマクロファージが炎症・線維化促進に働く2020

    • Author(s)
      金森耀平、田中都、菅波孝祥
    • Organizer
      生命金属科学第4回領域会議
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Role of iron in the emergence of proinflammatory and profibrotic macrophages in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis2020

    • Author(s)
      Kanamori Y, Tanaka M, Itoh M, Ochi K, Watanabe A, Suganami T
    • Organizer
      Keystone Symposia for the meeting on Obesity and NAFLD: Mechanisms and Therapeutics.
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NASHの進行と肝臓マクロファージ鉄含量2019

    • Author(s)
      金森耀平、田中都、伊藤美智子、越智梢、渡辺亜希子、菅波孝祥
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] NASHにおける肝臓マクロファージの細胞内鉄含量と機能特性2019

    • Author(s)
      金森耀平、田中都、伊藤美智子、越智梢、渡辺亜希子、菅波孝祥.
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2021-12-27  

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