Elucidation of the tissue repair ability of CD163 positive macrophages aimed at regenerative medicine

• Project/Area Number: 18J01441
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biomedical engineering/Biomaterial science and engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西東 洋一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: マクロファージ / フィブリン / 再生医療 / 医療材料 / 炎症 / ハイドロゲル / 生体材料 / 創傷治癒 / 間葉系幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

LPSに対するCD163の抗炎症効果の検討：LPS環境でのマクロファージの解析を行なった。敗血症時のヒトの臓器ではマクロファージのCD163発現が高いことが分かった。次に、マウス腹腔マクロファージはLPSで刺激することでCD163の発現が上昇し、LPSの全身投与によって脾臓マクロファージのCD163発現が増強した。WT/CD163KOマウスにLPSの全身投与を行ったところ、WTマウスで有意に生存率が高かった。以上から、CD163はLPS暴露環境における炎症に対して、抗炎症的に作用していることが示唆された。これにより、組織再生を促進するためにCD163陽性マクロファージを効率的に導入する戦略がメインテーマであるフィブリンゲルでも妥当であることが確認できた。
組織在住マクロファージマーカーとしてのCD163：胎児マウスの解析で、卵黄嚢由来マクロファージのうちFetal liver macrophageと呼ばれるマクロファージ郡がCD163陽性であり、それらが組織在住マクロファージとして全身に分布するという生活史が見えてきた。Fetal liver macrophageでのみCD163が発現するというマウス型の表現系と、由来によらずCD163を様々な程度に発現するヒト型が、他の動物種を解析したところ、齧歯目ではラット（ネズミ亜目）がマウス型ということが分かった。モルモットとハダカデバネズミ（いずれもヤマアラシ亜目）はCD163陽性組織在住マクロファージを組織標本レベルで確認することができたが、ネズミ亜目と比較して明らかに陽性細胞数が少ないことが分かった。ウシ・ブタ・ヤギ（鯨偶蹄目）では末梢血から単球由来マクロファージの分化培養し、ヒト型のCD163発現であることが分かった。以上から、マウス型のCD163発現が齧歯目特有のものである可能性が強く示唆された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CD163 deficiency facilitates lipopolysaccharide-induced inflammatory responses and endotoxin shock in mice (2020)
  • Author(s): Fujiwara Y, Ohnishi K, Horlad H, Saito Y, Shiraishi D, Takeya H, Yoshii D, Kaieda S, Hoshino T, Komohara Y.
  • Journal Title: Clinical Translational Immunology Volume: 25 Issue: 9
  • DOI: 10.1002/cti2.1162
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Accurate expression of PD‐L1/L2 in lung adenocarcinoma cells: A retrospective study by double immunohistochemistry (2019)
  • Author(s): Shinchi Yusuke、Komohara Yoshihiro、Yonemitsu Kimihiro、Sato Kensaku、Ohnishi Koji、Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Mori Takeshi、Shiraishi Kenji、Ikeda Koei、Suzuki Makoto
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Issue: 9 Pages: 2711-2721
  • DOI: 10.1111/cas.14128
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sarcopenia Affects Systemic and Local Immune System and Impacts Postoperative Outcome in Patients with Extrahepatic Cholangiocarcinoma (2019)
  • Author(s): Kitano Yuki、Yamashita Yo-ichi、Saito Yoichi、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Komohara Yoshihiro、Miyamoto Yuji、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Baba Hideo
  • Journal Title: World Journal of Surgery Volume: 43 Issue: 9 Pages: 2271-2280
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05013-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preparation of fibrin hydrogels to promote the recruitment of anti-inflammatory macrophages (2019)
  • Author(s): Tanaka Ryusuke、Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Jo Jun-ichiro、Tabata Yasuhiko
  • Journal Title: Acta Biomaterialia Volume: in press Pages: 152-165
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2019.03.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD163 is required for protumoral activation of macrophages in human and murine sarcoma. (2018)
  • Author(s): Shiraishi D, Fujiwara Y, Horlad H, Saito Y, Iriki T, Tsuboki J, Cheng P, Nakagata N, Mizuta H, Bekki H, Nakashima Y, Oda Y, Takeya M, Komohara Y.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: in press Issue: 12 Pages: 3255-3266
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natural compounds that regulate lymph node sinus macrophages: Inducing an anti-tumor effect by regulating macrophage activation (2018)
  • Author(s): Fujiwara Y, Saito Y, Shiota T, Cheng P, Ikeda T, Ohnishi K, Takeya M, Komohara Y
  • Journal Title: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology Volume: 58 Issue: 1 Pages: 17-23
  • DOI: 10.3960/jslrt.17032
  • NAID: 130006512988
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 再生医療応用を目指した医用材料「抗炎症性M2マクロファージを効率的に導入するフィブリンハイドロゲル」の開発と解析 (2020)
  • Author(s): 西東洋一
  • Organizer: 第93回 日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] The possibility of CD163 as a tool of macrophage origin analysis in mouse; CD163 is expressed on resident macrophages, but not on bone marrow-derived macrophages CD163はマウスにおける卵黄嚢-組織在住マクロファージのマーカーとなる可能性がある (2019)
  • Author(s): Yoichi Saito, Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara
  • Organizer: 第52回 日本発生生物学会大会
• [Presentation] マウスにおいてCD163は組織在住マクロファージのマーカーとなる可能性がある (2019)
  • Author(s): 西東洋一
  • Organizer: 第29回 日本樹状細胞研究会
• [Presentation] 医療材料開発研究領域における病理学のニーズ：再生医療応用を目指したフィブリンハイドロゲルとマクロファージとの反応性解析 (2019)
  • Author(s): 西東洋一、藤原章雄、菰原義弘、田畑泰彦
  • Organizer: 第16回 日本病理学会カンファレンス
• [Presentation] マウス-ヒト間のCD163発現の違いから考察するマクロファージの進化仮説 (2019)
  • Author(s): 西東洋一、藤原章雄、菰原義弘
  • Organizer: 日本進化学会 第21回大会
• [Presentation] Application of substances regulating macrophage phenotype to biomaterials. (2019)
  • Author(s): Yukio Fujiwara, Yoichi Saito, Yuta Nakashima, Yoshitaka Nakanishi, Yoshihiro Komohara
  • Organizer: 8th International Conference on Mechanics of Biomaterials and Tissues
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 再生医療への応用を目指した医用材料「フィブリンハイドロゲル」に対するマクロファージの反応性解析 (2018)
  • Author(s): 西東洋一
  • Organizer: 第107回 日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] かさぶたとマクロファージで再生医療 (2018)
  • Author(s): 西東洋一
  • Organizer: 京都大学アカデミックデイ2018