臓器間ネットワークを司る多機能ペプチダーゼによる糖代謝制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number	18J10629
Research Category	Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Allocation Type	Single-year Grants
Section	国内
Research Field	Metabolomics
Research Institution	Kyoto University
Research Fellow	松田真太郎京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY)	2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000) Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000) Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords	Insulin resistance / Insulin sensitivity / glucose metabolism / adipose tissue / adipocyte / chronic inflammation / diabetes / obesity / 脂肪組織 / 糖代謝 / インスリン抵抗性 / インスリン感受性 / 炎症
Outline of Annual Research Achievements	前年度では脂肪細胞特異的NRDCノックアウトマウス(AdipoKOマウス)では高脂肪食負荷下において耐糖能およびインスリン感受性が改善しており、脂肪細胞における炎症像が減弱したことを報告した。今年度は脂肪細胞のNRDCが炎症誘発物質によって惹起されるサイトカイン分泌を何らかの形で制御して、脂肪組織内における慢性炎症を制御しているのではないかという仮説の元に実験を行った。 ①siRNAによるNRDCノックダウンを行った3T3-L1脂肪細胞では各種炎症性サイトカインのmRNAレベルでの炎症性サイトカイン発現の変化を再現されなかったが、2週間の高脂肪食を給餌したAdipoKOマウスから単離した成熟脂肪細胞をmRNA-seqで解析したところ、AdipoKO由来の脂肪細胞では炎症関連遺伝子の発現が減少傾向であった。 ②上記高脂肪食を負荷したAdipoKOおよびNRDCをノックダウンした3T3-L1脂肪細胞ではインスリン刺激によるAktのリン酸化の亢進が認められた。既報ではNRDCが細胞膜においてTNFαの細胞外エクトドメインシェディングを制御していることを報告している。脂肪細胞でも同様の機序によりTNFαの分泌が減少することで、インスリンシグナルが改善し、かつ脂肪組織内環境が非炎症方向へ変化している可能性が考えられたが、3T3-L1細胞を用いたELISAではそれを証明することはできなかった。一方で、NRDCをノックダウンした3T3-L1脂肪細胞では脂肪細胞の形態的な明らかな変化を伴わない一方で維持培地の黄色化が緩徐な傾向が認められており、NRDCが細胞内グルコース代謝、特に嫌気性/好気性代謝に影響を与えている可能性が示唆された。今後細胞外フラックスアナライザーを用いて、脂肪細胞のエネルギー代謝の変化に着目して解析を進めていく予定である。
Research Progress Status	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。