| Project/Area Number |
18J12007
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Immunology
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中西 由光 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 骨髄ニッチ / セマフォリン / 脂質代謝 / 造血 / 交感神経 / 免疫代謝 / マクロファージ / 腸炎 / 高脂肪食 / 骨髄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに高脂肪食負荷Sema6D欠損マウスが体重増加や脂肪肝の形成に抵抗性を示す一方で、造血異常を呈すること、さらには非血球系のSema6D欠損がこれらの表現型の原因であること、Sema6D欠損マウスにおいて骨髄内の交感神経分布が亢進していることを見出した。本年度はこれらの知見をもとに、Sema6Dによる骨髄ニッチ制御および慢性炎症制御機構の解明を目指した。まずSema6Dの結合相手であるPlexin-A4が上記表現系に関与するかを検討したところ、Plexin-A4欠損マウスは高脂肪食負荷肥満モデルにおいて肥満抵抗性を呈すると同時に、好中球や単球などのミエロイド系細胞の造血亢進を認めた。次に交感神経分布異常と代謝・造血異常の関係を明らかにするため、CRISPR/Cas9法を用いてSema6d-/-Adrb3-/-マウスを作製し、高脂肪食負荷を行った。Sema6d-/-Adrb3-/-マウスではSema6d-/-マウスに比べて著明な体重増加および脂肪肝の形成を認めた。さらに、Sema6d-/-マウスで認められたミエロイド系細胞の分化・増殖の亢進は、Sema6d-/-Adrb3-/-マウスでは認めなかった。またSema6D欠損マウスでは5-FU投与や放射線照射による致死率の上昇を認め、造血幹細胞の疲弊を認めた。骨髄移植実験の結果から、骨髄ニッチにおけるSema6Dの欠損が造血幹細胞の疲弊を引き起こすことが明らかとなった。以上の結果から、Sema6D-Plexin-A4シグナルは骨髄内の適切な交感神経分布、β3アドレナリン受容体シグナルの調節に必須であり、その破綻は全身代謝・造血の異常を引き起こすことが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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