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イヌ・ヒト骨肉腫の悪性化機序の比較腫瘍学的解析

Research Project

Project/Area Number 18J13124
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Veterinary medical science
Research InstitutionYamaguchi University
Research Fellow 辻 竣也  山口大学, 連合獣医学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
KeywordsSET / 骨肉腫 / 比較腫瘍学 / Protein phosphatase 2A / PP2A / イヌ
Outline of Annual Research Achievements

ヒト骨肉腫は,年間新規罹患者数150人程度であり,希少がんに分類されている。一方,イヌ骨肉腫の発生頻度は,ヒトと比較し,非常に高く,比較腫瘍学的観点から注目されている。SETは,重要ながん抑制因子であるPP2Aを阻害することで,ヒト・イヌの様々ながんの悪性化に関与していることが報告されているが,骨肉腫における働きや,ヒト・イヌにおける種差を検討した報告は存在していない。
SET発現抑制は,イヌ骨肉腫細胞株であるPOS細胞の細胞増殖およびコロニー形成能,HM-POS細胞のコロニー形成能を有意に抑制することが明らかになった。さらに,SET発現抑制により,POS細胞,HM-POS細胞において,共通し,がん細胞の悪性化に関与するERK1/2シグナルが抑制されることが明らかになった。また,SET標的薬であるFTY720は,現在,イヌやヒト骨肉腫の治療に用いられているシスプラチンと併用効果を示すことが明らかになった。さらにヒト骨肉腫においても,SET発現抑制によるコロニー形成能の低下が観察され,イヌと同様の働きを有していることが示唆された。
SETはがん抑制因子であるPP2Aを阻害することで,がん悪性化に関与していることが明らかになっている。しかし,SETがどのようにしてPP2Aを阻害しているのかは明らかになっておらず,ヒト・イヌにおける比較が困難であった。本研究では,ヒトSETが細胞内で2量体を形成し,PP2A/B56複合体と結合していることを明らかにした。さらに,SETの2量体化阻害機能を有する化合物を特定することで,新たなSET阻害剤の候補化合物を同定し,構造最適化を行っている。また,イヌのSETとヒトのSETはアミノ酸配列に94%の相同性があることから,イヌにおいても2量体化がSETの機能において重要であることが示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(7 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Efficacy of an anti-cancer strategy targeting SET in canine osteosarcoma2019

    • Author(s)
      TSUJI Shunya、OHAMA Takashi、NAKAGAWA Takayuki、SATO Koichi
    • Journal Title

      J. Vet. Med. Sci.

      Volume: 81 Issue: 10 Pages: 1424-1430

    • DOI

      10.1292/jvms.19-0311

    • NAID

      130007730596

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A stable association with PME-1 may be dispensable for PP2A demethylation-implications for the detection of PP2A methylation and immunoprecipitation2018

    • Author(s)
      Yabe R. Tsuji S, Mochida S, Ikehara T, Usui T, Ohama T*, Sato K
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 8 Issue: 9 Pages: 1486-1496

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12485

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] DIMER OF SET/I2PP2A ASSOCIATES WITH PP2A/B562019

    • Author(s)
      Shunya Tsuji, Shuhei Enjoji, Shunta Ikeda, Takashi Ohama, Koichi Sato
    • Organizer
      The 3rd International Symposium in Veterinary Science
    • Related Report
      2019 Annual Research Report 2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Luciferase-based protein-protein interaction assay in living cells revealed SET dimerization to be essential for association with PP2A-B56 complex2019

    • Author(s)
      Shunya Tsuji, Shunta Ikeda, Shusaku Shibutani, Shuhei Enjoji, Tsuyoshi Ikehara, Takashi Ohama, Koichi Sato
    • Organizer
      Europhosphatase2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SETはPP2A活性阻害を介してE2F1を安定化することで、胃がんの幹細胞性の維持に関与する2018

    • Author(s)
      辻竣也、円城寺秀平、臼井達哉、大浜剛、佐藤晃一
    • Organizer
      第161回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] SET dimerization regulates PP2A/B56 association2018

    • Author(s)
      Shunya Tsuji, Shuhei Enjoji, Ohama Takashi, Sato Koichi
    • Organizer
      第13回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Inhibition of SET dimerization restores activity of tumor suppressing phosphatase PP2A/B56α2018

    • Author(s)
      Shunya Tsuji, Shuhei Enjoji, Ohama Takashi, Sato Koichi
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2021-01-27  

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