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β-catenin変異がんに対する合成致死誘導機構の解析

Research Project

Project/Area Number 18J13151
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Biomolecular chemistry
Research InstitutionKeio University
Research Fellow 池田 拓慧  慶應義塾大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsケミカルバイオロジー / β-catenin / 合成致死 / ミトコンドリア・ストレス
Outline of Annual Research Achievements

本研究ではケミカルバイオロジーの手法を用いてβ-catenin変異がん細胞に対する合成致死誘導機構の解明を目指した.これまでに筆者はβ-catenin変異がん細胞選択的に細胞死を誘導する化合物としてmiclxinを見出し,その結合タンパク質としてミトコンドリア内膜タンパク質複合体MICOS構成因子であるMIC60を取得していた.そこで,本年度はmiclxinがMIC60を標的としていることを実証し,miclxinによる合成致死誘導機構を解明することを目的とした.
Miclxin結合タンパク質MIC60がミトコンドリアタンパク質であることから,miclxin処理によるミトコンドリア障害を検討した.その結果,miclxinはミトコンドリアの膜電位を消失させることが分かった.近年報告されたミトコンドリア・ストレスはミトコンドリア障害によって引き起こされることが報告されているが未だ不明な点が多い.本研究ではMIC60機能阻害によってミトコンドリア・ストレスが誘導される可能性を考え,ストレスマーカーの発現がmiclxin処理によって上昇することを示し,そのミトコンドリア・ストレスの誘発によってアポトーシスが誘導されることを明らかにした.またsiRNAを用いて結合タンパク質MIC60をノックダウンしたところ,miclxin処理同様にミトコンドリア・ストレスが誘導されたことから,miclxinがMIC60を標的としてミトコンドリア・ストレスを介したアポトーシスを誘導していることを実証した.さらに,変異β-cateninをノックダウンすることで,miclxinによるミトコンドリア・ストレスおよびアポトーシスの誘導が阻害された.このことから,MIC60の機能不全によるミトコンドリア・ストレスに変異β-cateninが関与しているというこれまでにない現象を明らかにした.

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(11 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] 変異β-catenin依存的にアポトーシスを誘導する化合物の作用機序解析2020

    • Author(s)
      池田拓慧、室井誠、石川俊平、長田裕之、井本正哉
    • Organizer
      日本農芸化学会2020年度大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] β-catenin変異がん細胞に合成致死を誘導する化合物の作用機序解析2019

    • Author(s)
      池田拓慧、室井誠、長田裕之、井本正哉
    • Organizer
      ケミカルバイオロジー学会第14回年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] β-catenin変異がん細胞に合成致死を誘導する化合物の作用機序解析2019

    • Author(s)
      池田拓慧、室井誠、長田裕之、井本正哉
    • Organizer
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 変異β-catenin依存的細胞死誘導化合物の探索2019

    • Author(s)
      池田拓慧、室井誠、石川俊平、長田裕之、井本正哉
    • Organizer
      第10回スクリーニング研究会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] β-カテニン変異がんに合成致死を誘導する薬剤のケミカルバイオロジー2019

    • Author(s)
      池田拓慧、室井誠、石川俊平、長田裕之、井本正哉
    • Organizer
      化学コミュニケーションのフロンティア第6回公開シンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Studies of compounds exerting synthetic lethality in β-catenin mutated tumor cells2018

    • Author(s)
      Hiroaki Ikeda, Etsu Tashiro, Masaya Imoto
    • Organizer
      9th Japan-Korea Chemical biology symposium
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] β-catenin変異がん細胞に合成致死性を示す化合物の探索と作用機序解析2018

    • Author(s)
      池田拓慧、井本正哉
    • Organizer
      第2回慶應ライフサイエンスシンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] β-catenin変異型がん細胞に合成致死を誘導する化合物の作用機序解析2018

    • Author(s)
      池田拓慧、田代悦、井本正哉
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Studies of compounds exerting synthetic lethality in β-catenin mutated tumor cells2018

    • Author(s)
      Hiroaki Ikeda, Etsu Tahiro, Masaya Imoto
    • Organizer
      30th EORTC-NCI-AACR SYMPOSIUM
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] βカテニン変異がん細胞に合成致死性を示す化合物の探索2018

    • Author(s)
      池田拓慧、井本正哉
    • Organizer
      第9回スクリーニング学研究会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 井本研究室ホームページ

    • URL

      http://www.bio.keio.ac.jp/labs/imoto/

    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2021-01-27  

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