遺伝毒性試験データベースの充実化と遺伝毒性に繋がる化学構造的特徴の探索

Research Project

Project/Area Number	18J13174
Research Category	Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Allocation Type	Single-year Grants
Section	国内
Research Field	Genetics/Chromosome dynamics
Research Institution	Tokyo Metropolitan University
Research Fellow	大岡正人首都大学東京, 理工学研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY)	2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000) Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000) Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords	DNA修復 / 遺伝毒性 / 変異
Outline of Annual Research Achievements	本研究は特定のDNA損傷を誘導する化合物を特定し、それらの化合物が共通して持つ化学的な特徴を明らかにすることを目的としている。目的達成のため、膨大な種類の化合物のDNA損傷誘導の活性を調べる必要がある。本研究では、細胞を用いた試験を行い、それらの試験から得られたデータを元にマシンラーニングのトレーニングデータを取得し、化学構造からの遺伝毒性の予測を測る。国立医薬品食品衛生研究所が持つ化合物データベースの中から原核生物を用いた遺伝毒性試験で陽性であり、且芳香族環と単純な官能基を持つ化合物を選定し、それらの化合物の遺伝毒性の差異とその化学構造を検証する計画であった。しかし、申請者の計画していた実験と類似した実験がアメリカ国立衛生研究所において約10,000種の化合物の規模で行われた。その結果、マシンラーニングにより、構造と遺伝毒性の予測が一致した化合物は35%であったと報告している。このことから、数十種の化合物から一般的な遺伝毒性と化学構造の繋がりを明らかにすることは困難であると考えた。そのため、一般的な遺伝毒性ではなく、より詳細な遺伝毒性誘導機構に着目したスクリーニング系を確立し、遺伝毒性を示した化合物の特徴と遺伝毒性誘導機構の繋がりを検証するよう方針を変更した。申請者はエストロゲンレセプター依存的な遺伝毒性誘導機構に着目し、実験系の確立を試みた。膨大な量のデータの収集が出来るようハイスループットでの実験の確立を試みた。実験系の指標であるCV値、S/B比、Z-factor全ての値において実験系の基準値を上回る実験系を確立した。この実験系を用いてアメリカ国立研究所が持つ化合物ライブラリのうち907種類の化合物に対してスクリーニングを行った。そのうち遺伝毒性を示した化合物は128種、エストロゲンレセプター依存的な遺伝毒性を示した化合物を14種同定した。
Research Progress Status	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。