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ユビキチン様タンパク質修飾システムを介したオートファゴソーム膜伸展機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18J13429
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Functional biochemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

平田 恵理  東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsオートファジー / Atg4 / Atg8 / 隔離膜 / 出芽酵母
Outline of Annual Research Achievements

オートファジーが誘導されると液胞上の一点に隔離膜(IM)が形成され、最終的に二重膜のオルガネラであるオートファゴソーム(AP)が完成する。オートファゴソーム形成過程においてAtg8は合成されるとすぐにシステインプロテアーゼであるAtg4によってC末端のアルギニン残基が切断されてグリシン残基が露出する(Atg8G116)(切断反応)。その後Atg8はユビキチン様結合反応系によりリン脂質ホスファチジルエタノールアミン(PE)の修飾を受けAtg8-PEとなる。AP形成過程においてAtg8-PEはAtg4によって切断を受け、Atg8が遊離する(脱脂質化)。脱脂質化はオートファゴソーム形成に重要であるが、その分子メカニズムについては不明な点が残されている。本研究では、共同研究グループによって解かれた出芽酵母Atg4の結晶構造をもとに、Atg4によるAtg8-PEの脱脂質化のメカニズムを調べた。
Atg4の構造をすでに報告されているヒトAtg4の構造と比較したところ、出芽酵母に特異的な領域が存在することがわかった。この領域を欠損させて表現型を解析したところ、この領域がAtg8-PEの脱脂質化とAtg4のIMへの局在に重要であることが明らかとなった。さらに構造解析の結果から、この領域には両親媒性ヘリックスが含まれる可能性が示唆された。そこで両親媒性ヘリックスの疎水性面を構成するアミノ酸残基に変異を加えたところ、脱脂質化が阻害されることが示された。また、Atg4の両親媒性ヘリックスをAtg4以外のタンパク質の両親媒性ヘリックスと入れ替えたところ、脱脂質化の阻害が回復していた。これらの結果から、Atg4は両親媒性ヘリックスを使ってIMに局在して脱脂質化を行っている可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Liquidity Is a Critical Determinant for Selective Autophagy of Protein Condensates2020

    • Author(s)
      Yamasaki Akinori、Alam Jahangir Md.、Noshiro Daisuke、Hirata Eri、Fujioka Yuko、Suzuki Kuninori、Ohsumi Yoshinori、Noda Nobuo N.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 77 Issue: 6 Pages: 1163-1175

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2019.12.026

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Atg2 mediates direct lipid transfer between membranes for autophagosome formation.2019

    • Author(s)
      Takuo Osawa, Tetsuya Kotani, Tatsuya Kawaoka, Eri Hirata, Kuninori Suzuki, Hitoshi Nakatogawa, Yoshinori Ohsumi, Nobuo N. Noda
    • Journal Title

      Nature Structural and Molecular Biology

      Volume: 26 Issue: 4 Pages: 281-288

    • DOI

      10.1038/s41594-019-0203-4

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Global study of holistic morphological effectors in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae2018

    • Author(s)
      Suzuki G, Wang Y, Kubo K, Hirata E, Ohnuki S, Ohya Y
    • Journal Title

      BMC Genomics

      Volume: 19 Issue: 1 Pages: 149-149

    • DOI

      10.1186/s12864-018-4526-z

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Analysis of molecular mechanisms of Atg8-PE delipidation by Atg4 based on the crystal structure2019

    • Author(s)
      Eri Hirata, Tatsuro Maruyama, Nobuo N. Noda and Kuninori Suzuki
    • Organizer
      The 9th International Symposium on Autophagy
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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