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Acidic microenvironment induces epithelial mesenchymal transition in breast cancer cells

Research Project

Project/Area Number 18J14458
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Experimental pathology
Research InstitutionMie University
Research Fellow 加藤 大祐  三重大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords癌 / 上皮間葉移行 / 癌微小環境 / アシドーシス / 癌進展 / 乳癌
Outline of Annual Research Achievements

酸性環境下で培養した乳癌細胞(MCF-7)は細胞同士が離れ、紡錘形の形態を示した。細胞間のE-cadherinとβ-catenin発現は消失し、上皮間葉移行(EMT)を起こす事が分かった。酸性環境はFAK/SRCのリン酸化を促進させ、さらにSRC阻害剤がEMTを阻害し、FAK/SRCシグナルが重要であることがわかった。次に、EMTに関与するインテグリンについて検討を行った。酸性環境下でインテグリンαvとβ6のタンパク量が増加し、αvとβ6はfocal adhesionで共局在していた。インテグリンαvはリン酸化FAKあるいはリン酸化Srcと共局在しており、インテグリンαvの中和抗体が酸性環境で誘導されたEMTを完全に抑制したことから、インテグリンαvが重要な分子であることが分かった。
FAK/SRCの下流に位置するCortactinについて検討を行った。酸性環境がCortactinのリン酸化を誘導すること、リン酸化Cortactinがfocal adhesionでIntegrin αvやリン酸化FAK/SRCと共局在することが分かった。Cortactinは癌の浸潤に関与するが、酸性環境で培養した乳癌細胞では浸潤能と共に細胞外マトリクス分解能が亢進していた。
次に酸性環境が癌細胞の転移能に及ぼす影響をin vivoで検討した。マウス乳癌細胞株(4T1)を通常環境(pH7.4)あるいは酸性環境(pH 6.4)で7日間培養したのちに、マウス(balb/c)の尾静脈から静注し、肺への転移能を評価した。酸性環境で培養した乳癌細胞がより肺へ転移していくことが分かった。以上から酸性環境が癌の転移能を促進させることが分かった。
現在、ヒト乳癌組織でリン酸化Cortactinの発現を検討しているが染色条件がまだ定まっていない。こちらの染色条件が整い次第、予後や病型との関わりを検討していく。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(5 results)

All 2019 2018

All Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Presentation] Tenascin-c Prolongs Inflammation And Edema By Inhibiting Lymphangiogenesis.2019

    • Author(s)
      Daisuke Katoh
    • Organizer
      American Society for Cell Biology (ASCB) 58th Annual Meeting.
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tenascin-C Evokes Phenotypic Changes In Human Mammary Fibroblasts To Myofibroblasts With High Contractility Via Integrin αvβ1/TGF-β/SMAD Signaling Axis2019

    • Author(s)
      Daisuke Katoh
    • Organizer
      American Society for Cell Biology (ASCB) 58th Annual Meeting.
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tenascin-Cはリンパ管新生を阻害し、2次性リンパ浮腫を増悪させる2019

    • Author(s)
      加藤大祐
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 酸性微小環境は乳癌細胞の上皮間葉移行を促進する2018

    • Author(s)
      加藤 大祐
    • Organizer
      第77回癌学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 酸性環境はFAK/Srcシグナル経路を介して乳癌細胞の上皮間葉移行を誘導する2018

    • Author(s)
      加藤 大祐
    • Organizer
      第107回日本病理学会総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2021-01-27  

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