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DNAメチル化酵素・脱メチル化酵素の肝特異的ノックアウトマウスの表現型解析

Research Project

Project/Area Number 18J14635
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Gastroenterology
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

井口 恵里子  京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
KeywordsDNAメチル化酵素 / 肝細胞癌 / 炎症性発癌 / DNAメチル化
Outline of Annual Research Achievements

肝細胞癌の多くはウイルス感染やNASHといった慢性炎症を基礎として発生する。この炎症性発癌過程におけるゲノム異常については多数の報告があるが、DNAメチル化などのエピゲノム制御の機序については不明な点が多い。新規DNAメチル化酵素の中でも、Dnmt3bは活発に転写される遺伝子に特異的に作用することが近年報告され、その異常が発癌に関与する可能性を示唆している。本研究では、Dnmt3bの異常がDNAメチル化変化を介して肝発癌過程において果たす役割を明らかにすることを目的とする。
肝細胞特異的Dnmt3bノックアウト(KO)マウスを作成し、チオアセトアミド(TAA)投与により慢性肝炎を惹起してその表現型を解析した。また、TAA投与前またはTAA4週投与後のコントロールマウス及びDnmt3bKOマウスの非腫瘍肝組織より抽出したRNAを用いてトランスクリプトーム解析を行い、遺伝子発現プロファイルを比較した。
TAA4週投与後にはDnmt3bKOマウスでより強い肝炎が見られた。TAA30週投与後にはDnmt3bKOマウスでより強い肝線維化が見られ、コントロールマウスと比較して有意に多くの肝癌が発生した。非腫瘍肝組織より抽出したRNAを用いたトランスクリプトーム解析では、TAA非投与・4週投与のいずれの条件下でも、Dnmt3bKOマウス肝において酸化的リン酸化関連遺伝子群の発現低下を認めた。また、Dnmt3bKOマウスの非癌部肝組織では、酸化ストレスマーカーである8-OHdGが高発現していることが確認された。これらの結果は、Dnmt3bが欠損するとミトコンドリアの機能低下から酸化ストレスの蓄積をきたし、炎症の増悪及び発癌の促進を生じる可能性を示唆する。
以上より、Dnmt3bは酸化的リン酸化の恒常性維持を介し、炎症性肝発癌において防御的に機能している可能性が考えられる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2020 2019

All Presentation (3 results)

  • [Presentation] 炎症性肝発癌過程におけるDNAメチル化酵素DNMT3Bの役割2020

    • Author(s)
      井口恵里子、髙井淳、妹尾浩
    • Organizer
      第106回日本消化器病学会総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] DNAメチル化酵素DNMT3Bの欠損は酸化ストレスを介し炎症性肝発癌を促進する2020

    • Author(s)
      井口恵里子、髙井淳、妹尾浩
    • Organizer
      第56回日本肝臓学会総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] The role of DNA methyltransferase (DNMT) 3B in regulating inflammation-associated hepatocarcinogenesis2019

    • Author(s)
      Eriko Iguchi, Atsushi Takai, Ken Kumagai, Soichi Arasawa, Haruhiko Takeda, Yuji Eso, Takahiro Shimizu, Ken Takahashi, Yoshihide Ueda, Hiroshi Seno
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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