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mtDNAに病原性突然変異を有する新規ミトコンドリア病モデルマウスの作出と解析

Research Project

Project/Area Number 18J20289
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Laboratory animal science
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

谷 春菜  筑波大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsミトコンドリア / ミトコンドリア病 / ミトコンドリアゲノム / 病態モデルマウス / ミトコンドリア遺伝子疾患 / エネルギー産生不全 / モデルマウス / 病原性突然変異 / ミトコンドリア呼吸機能不全 / ミトコンドリアtRNA
Outline of Annual Research Achievements

本年度は引き続き、樹立に成功した変異型mtDNAを有するモデルマウス(mito-mice)群における病態解析に取り組んだ。前年度時点で、生後10ヶ月齢のmito-miceにおいて、軽度のミトコンドリア病およびⅡ型糖尿病の発症が確認されていたため、組織を用いた詳細な解析を行った。その結果、変異型mtDNAの含有率の高いmito-miceでは肝臓の肥大が目視にて確認されたため、組織学的解析を行った結果、脂肪滴の過剰な蓄積が確認された。同様に血清を用いて肝機能マーカーの測定を行ったところ、mito-miceでは野生型マウスと比較し、ALTや中性脂肪の血中含有量が上昇している事が明らかとなった。この事から、樹立されたmito-miceでは、10ヶ月齢において、ミトコンドリア病、II型糖尿病に加え、脂肪肝をともなう肝機能不全が誘発されていることがわかった。
さらに、mito-miceの各組織を用いてNative-PAGEによるミトコンドリア呼吸酵素複合体の活性測定を行ったところ、主要な組織において顕著な呼吸酵素複合体Iの活性低下が確認された。加えて、組織切片を用いた活性染色の結果、変異型mtDNAの含有率の高い複数の組織では、呼吸酵素複合体IVの活性が低下した細胞を含んでいることがわかった。これらの結果から、mtDNAにコードされたtRNAに生じる突然変異は、ミトコンドリア呼吸活性の低下を誘導するが、その中でも特に呼吸酵素複合体Iの活性を顕著に欠損させると考えられた。このような呼吸酵素複合体I活性の欠損はヒト相同変異を有するミトコンドリア病患者の臨床報告においても特徴付けられており、患者の病態を再現するモデルマウスの樹立に成功したと結論した。
以上の結果は、申請者を筆頭著者とした原著論文として学術雑誌に投稿中である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Disruption of the mouse Shmt2 gene confers embryonic anaemia via foetal liver-specific metabolomic disorders2019

    • Author(s)
      Tani Haruna、Mito Takayuki、Velagapudi Vidya、Ishikawa Kaori、Umehara Moe、Nakada Kazuto、Suomalainen Anu、Hayashi Jun-Ichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 16054-16054

    • DOI

      10.1038/s41598-019-52372-6

    • NAID

      120007132907

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Acquired expression of mutant Mitofusin 2 causes progressive neurodegeneration and abnormal behavior2019

    • Author(s)
      Ishikawa K, Yamamoto S, Hattori S, Nishimura N, Tani H, Mito T, Matsumoto H, Miyakawa T, Nakada K
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 39 Issue: 9 Pages: 1588-1604

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2139-18.2018

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mice deficient in the Shmt2 gene have mitochondrial respiration defects and are embryonic lethal.2018

    • Author(s)
      Tani H, Ohnishi S, Shitara H, Mito T, Yamaguchi M, Yonekawa H, Hashizume O, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 8 Issue: 1 Pages: 425-425

    • DOI

      10.1038/s41598-017-18828-3

    • NAID

      120007134501

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mito-mice∆ and mitochondrial DNA mutator mice as models of human osteoporosis caused not by aging but by hyperparathyroidism2018

    • Author(s)
      Mito Takayuki、Tani Haruna、Suzuki Michiko、Ishikawa Kaori、Nakada Kazuto、Hayashi Jun-Ichi
    • Journal Title

      Experimental Animals

      Volume: 67 Issue: 4 Pages: 509-516

    • DOI

      10.1538/expanim.18-0060

    • ISSN
      0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ミトコンドリアtRNALeu(UUR)に点突然変異を有する新規モデルマウスの樹立および病態解析2021

    • Author(s)
      谷 春菜
    • Organizer
      J-mit特別オンラインシンポジウム
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 病原性変異型mtDNAを有するミトコンドリア関連疾患モデルマウスの樹立および病態解析2020

    • Author(s)
      谷 春菜、石川 香、林 純一、中田 和人
    • Organizer
      第67回日本実験動物学会総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 病原性変異型mtDNAを有するミトコンドリア関連疾患モデルマウスの樹立および病態解析2020

    • Author(s)
      谷 春菜、石川 香、林 純一、中田 和人
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ミトコンドリアDNAに病原性突然変異を有する新規ミトコンドリア病モデルマウスの樹立へ向けて2019

    • Author(s)
      谷 春菜、石川 香、林 純一、中田 和人
    • Organizer
      第66回日本実験動物学会総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ミトコンドリアDNAに病原性突然変異を有する新規ミトコンドリア病モデルマウスの樹立および病態解析2019

    • Author(s)
      谷 春菜、石川 香、林 純一、中田 和人
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Generation and analysis of novel model mice for mitochondrial disorders2019

    • Author(s)
      Tani H, Ishikawa K, Hayashi J-I, Nakada K
    • Organizer
      International Postgraduate Academic Forum
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Generation and analysis of trans-mitochondrial mice carrying mtDNA with a point mutation in tRNALeu(UUR) gene2019

    • Author(s)
      Tani H, Ishikawa K, Hayashi J-I, Nakada K
    • Organizer
      The 16th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine and The 19th Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Generation of mice carrying pathogenic mitochondrial DNA with a point mutation in tRNALeu(UUR) gene2018

    • Author(s)
      Tani H, Ishikawa K, Shimizu A, Mito T, Hayashi J.-I, Nakada K
    • Organizer
      The 1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Establishment of novel model mice for mitochondrial tRNA-based disorders2018

    • Author(s)
      Tani H, Ishikawa K, Hayashi J.-I, Nakada K
    • Organizer
      The 11th Japan-China-Korea Graduate Student Forum
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ミトコンドリアtRNAに点突然変異を有する新規ミトコンドリア病モデルマウスの樹立へ向けて2018

    • Author(s)
      谷 春菜、石川 香、林 純一、中田 和人
    • Organizer
      第18回 日本ミトコンドリア学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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