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哺乳類におけるオートファジー制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18J20411
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field General medical chemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo
Research Fellow 濱 祐太郎  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)
Project Period (FY) 2018-04-25 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywordsオートファジー / 選択的オートファジー / 細胞内分解
Outline of Annual Research Achievements

オートファゴソームへの選択的分解基質の取り込みには、オートファジー関連タンパク質LC3/GABARAPと選択的分解基質の両方と結合する選択的オートファジーアダプターが重要である。選択的分解基質がオートファジー関連遺伝子の集積にも関与している可能性を遺伝学的手法により検証した結果、オートファジー始動因子であるFIP200およびATG9が、選択的オートファジーアダプターに集積することがわかった。このうち、ATG9については新規の現象であることから、詳細な解析を行った。
選択的オートファジーアダプターとして5種類のタンパク質が知られているが、ATG9を集積するアダプターはTAX1BP1を含む3種類であった。TAX1BP1についてより詳細な機構を解析した結果、ATG9の集積はTAX1BP1のコイルドコイル領域に依存していることがわかった。ATG9集積不全となる点変異体発現細胞を作製し解析したところ、フェリチンの分解に障害が見られた。この結果から、TAX1BP1によるATG9の集積はフェリチンの選択的分解効率に寄与していることが示唆された。ATG9は異なる選択的オートファジーアダプターへと集積することで、それぞれの基質の分解に寄与していると推察される。
ATG9は選択的分解基質に集積する一方で、オートファジー始動因子であるATG13にもリクルートされることがわかった。このリクルートには、ATG13のHORMAドメインとATG9のC末が重要であり、この欠損変異体発現細胞ではオートファジーの活性の低下が認められた。
以上から、ATG9にはオートファジー関連構造体への2つの集積機構が存在することが示唆された。このうち、選択的オートファジーアダプターへのリクルートは選択的オートファジーの効率に、オートファジー始動複合体へのリクルートはオートファジーの実行にそれぞれ寄与していると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

選択的オートファジーアダプターへのATG9集積機構という新規の現象を発見し、その分子機構および生理的意義の解析がある程度進んだ。この発見は、選択的オートファジーアダプターへのFIP200の集積とあわせて、選択的分解的基質依存的なオートファジー始動機構の解明に繋がると期待される。

Strategy for Future Research Activity

ATG9のTAX1BP1へのリクルート機構については、更にその分子機構の解析を継続する。また、ATG9の2つの集積機構が存在するが、どちらの経路も影響が部分的であることから、相補性が存在する可能性が考えられる。これを検証する。
オートファジー始動複合体のリン酸化依存的集積機構についても解析を継続する。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(5 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] TMEM41B functions with VMP1 in autophagosome formation2019

    • Author(s)
      Morita K., Hama Y., Mizushima N.
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 15 Pages: 922-923

    • DOI

      10.1080/15548627.2019.1582952

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide CRISPR screen identifies TMEM41B as a gene required for autophagosome formation2018

    • Author(s)
      Morita Keigo、Hama Yutaro、Izume Tamaki、Tamura Norito、Ueno Toshihide、Yamashita Yoshihiro、Sakamaki Yuriko、Mimura Kaito、Morishita Hideaki、Shihoya Wataru、Nureki Osamu、Mano Hiroyuki、Mizushima Noboru
    • Journal Title

      Journal of cell biology

      Volume: 217 Pages: 3817-3828

    • DOI

      10.1083/jcb.201804132

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 哺乳類ATG9はオートファジー始動複合体と選択的分解基質に独立に局在化する2019

    • Author(s)
      濱 祐太郎, 水島 昇, 山本 林
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 哺乳類ATG9はオートファジー始動複合体と選択的分解基質に独立に局在化する2019

    • Author(s)
      濱 祐太郎, 水島 昇, 山本 林
    • Organizer
      第12回オートファジー研究会 若手の会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Book] 決定版 阻害剤・活性化剤ハンドブック2019

    • Author(s)
      濱 祐太郎, 森下 英晃, 水島 昇
    • Total Pages
      647
    • Publisher
      羊土社
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2021-01-27  

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