一次求心性神経由来因子によるかゆみの慢性化メカニズムの解明
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18J20837
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Neurochemistry/Neuropharmacology
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| Research Institution | Kyushu University |
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| Research Fellow |
兼久 賢章 九州大学, 薬学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 慢性掻痒 / 一次求心性神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アトピー性皮膚炎などに代表される皮膚疾患患者においては強い痒みが持続的に引き起こされており，患者のQOLを著しく低下させている。本研究では、これらの慢性化した痒み（以下、慢性掻痒）の原因となる一次求心性神経由来因子および病態メカニズムについて研究を行っている。
一次求心性神経は諸感覚の信号伝達能に加え、機能タンパク質を産生し、それらを軸索輸送により皮膚側と脊髄後角側の神経終末へ運ぶことで各組織の恒常性維持に関わることが明らかにされている。前年度は、慢性掻痒病態時に一次求心性神経においてNPTX2 (Neuronal pentraxin2) が発現上昇し、その発現細胞集団を同定した。さらに同因子欠損マウスを用いて慢性掻痒病態の増悪への関与を明らかにした。
本年度は、前年度確立した一次求心性神経選択的な分子発現導入技術を用いて、NPTX2のドミナントネガティブ体によるNPTX2の機能制御実験を行った。その結果、ドミナントネガティブ体を発現させたマウスでは、遺伝子欠損マウス同様に慢性掻痒病態の引っ掻き刺激の減弱が認められた。さらに、遺伝子欠損マウスへのNPTX2の強制発現により慢性掻痒病態時の引っ掻き行動の増悪が認められた。これらの結果より、一次求心性神経のNPTX2が慢性掻痒病態に関与することが明らかとなった。
次にNPTX2による痒みの増悪メカニズムについて電気生理学的手法を用いて検討を行った。具体的には、慢性掻痒モデルマウスの脊髄スライス標本から、痒みの責任神経における興奮性シナプス伝達を記録し、活動性の変化について検討した。その結果、慢性掻痒病態時には、これらの興奮性シナプス伝達が増大していること、これらの興奮性の増大が同因子欠損マウスにおいて抑制されることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
また次年度予定していた痒み感覚伝達の責任神経であるGRPR陽性神経から電気生理学的な検討を実施し、慢性掻痒病態時に興奮性シナプス伝達の増大という現象を見出した。さらにこの興奮性の増大にNPTX2が関与することを示唆することに成功した。
上記の結果から、慢性掻痒病態に関与する一次求心性神経由来因子の同定およびそのメカニズムについて動物個体レベル、神経細胞の活動レベルでの検討を達成しており、研究がおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までの検討により、一次求心性神経由来因子が慢性掻痒病態に関与する可能性を示した。そこで、一次求心性神経由来因子が慢性掻痒病態を形成する過程において、どのようなメカニズムで発現変動するのかについて更なる検討を行うことで、病態の悪化を抑止するための知見が得られると考えた。
慢性掻痒は持続的な引っ掻き行動が大きな特徴の一つといえる。これらの刺激は一次求心性神経を過剰に活性化する結果を招き、一次求心性神経における機能分子の発現を変動させるのではないかと考えた。そこでまず、引っ掻き行動による刺激を抑制するために、爪の除去を行い、その際の分子発現変動について検討を試みる。さらに、爪の除去で発現変動がみられた因子に着目し、神経活動依存的な発現誘導因子をピックアップすることで病態形成に関与する新たな因子、分子メカニズムの探究に取り組む予定である。また、その発現誘導メカニズムを詳細に明らかにすることで、有望な慢性掻痒病態の治療ターゲットの創出を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
