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乳がんの炎症関連形質の制御と悪性化因子の機能解明

Research Project

Project/Area Number 18J21698
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Tumor biology
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

田村 佑介  東京大学, 大学院薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsTGF-β / polyI:C / 腫瘍内投与 / パイロトーシス / トリプルネガティブ乳がん / EMT / サブタイプ
Outline of Annual Research Achievements

2019年度までの研究では、トランスフェクションによる腫瘍内投与で治験薬として欧米で開発がなされているpolyI:Cを使用して、予後不良であるトリプルネガティブ乳がん (TNBC) において、polyI:CによりTGF-βシグナルが抑制されること、またTGF-βシグナルの抑制により細胞死が促進することを明らかにしてきた。
2020年度は、polyI:Cによる細胞死の様式をより詳細に解析した。TNBCにおけるpolyI:Cのトランスフェクションによる細胞死がカスパーゼ依存的であったことに加えて、細胞の泡沫化、細胞内容物の顕著な放出が確認されたり、ガスダーミンEの切断断片が確認されたことから、polyI:Cのトランスフェクションがパイロトーシスを引き起こすことが示唆された。
そこで次に、恒常活性型Smad3 (caSmad3) を過剰発現した際に抑制される細胞死がパイロトーシスである可能性を検討した所、TNBCにおけるcaSmad3の過剰発現によって、polyI:Cによる細胞内容物の放出は抑制され、ガスダーミンEの切断も抑制されていた。caSmad3の過剰発現が、polyI:Cにより上昇するカスパーゼ3/7の活性を抑制していたことも併せると、polyI:CがTGF-βシグナルを抑制することによって、TGF-βシグナルのもつカスパーゼ3を介したパイロトーシスの抑制作用を減弱させ、パイロトーシスをより加速させていることが示唆された。
最後に、マウスモデルを使用して、マウスに移植した乳がん細胞にpolyI:Cを腫瘍内投与することによる治療実験を試みたところ、polyI:Cの腫瘍内投与によって、腫瘍重量が有意に減少し、腫瘍内のpSmad3のシグナルが減弱しており、in vivoにおいてもpolyI:CによるTGF-βシグナルの抑制を介した腫瘍抑制作用が現れる可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Anti-pyroptotic function of TGF-β is suppressed by a synthetic dsRNA analogue in triple negative breast cancer cells2021

    • Author(s)
      Tamura Yusuke, Morikawa Masato, Tanabe Ryo, Miyazono Kohei, Koinuma Daizo
    • Journal Title

      Molecular Oncology

      Volume: 15 Issue: 5 Pages: 1289

    • DOI

      10.1002/1878-0261.12890

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] polyI:Cのトリプルネガティブ乳がんに対する治療有効性とメカニズム2021

    • Author(s)
      田村 佑介、森川 真大、田邉 諒、鯉沼 代造、宮園 浩平
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] トリプルネガティブ乳がんの治療に対するpolyI:Cの治療有効性とそのメカニズム2021

    • Author(s)
      田村 佑介、森川 真大、田邉 諒、鯉沼 代造、宮園 浩平
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] トリプルネガティブ乳がん細胞へのpolyI:Cの効果とその機序の検討2020

    • Author(s)
      田村 佑介、鯉沼 代造、宮園 浩平
    • Organizer
      第24回 日本がん分子標的治療学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] トリプルネガティブ乳がんモデルに対するpolyI:Cの治療有効性メカニズムの検討2020

    • Author(s)
      田村 佑介、鯉沼 代造、宮園 浩平
    • Organizer
      第79回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Effect of polyI:C on triple negative breast cancer cells2020

    • Author(s)
      田村 佑介、鯉沼 代造、宮園 浩平
    • Organizer
      第20回 東京大学生命科学シンポジウム
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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