ニッチ細胞のｍＴＯＲＣ１シグナルを標的とした造血器腫瘍治療法開発のための基礎研究
| Project/Area Number |
18J22107
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Tumor biology
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University (2020)
Kanazawa University (2018-2019) |
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Principal Investigator |
深澤 和也 岐阜薬科大学, 薬科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 (AML) / 骨芽細胞 / mTORC1 / 急性骨髄性白血病 (AML) |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。
これまで「骨芽細胞のmTORC1が活性化したマウス (Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)」の造血系解析や急性骨髄性白血病(AML)発症時の病態解析を行ってきた。その結果、骨芽細胞におけるmTORC1が造血系を大きく制御し、また、AMLの進行を促進することが明らかになった。
Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスにおいて、AMLの進行がどのようなメカニズムで制御されているのかを解明するために、ニッチ細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索した。その結果、IL-6のmRNAレベルが有意に増加していることが観察された。さらに、AML幹細胞におけるリン酸化Stat3 (IL-6シグナルの活性の指標)の発現レベルの有意な増加が認められた。さらに、IL-6受容体ノックダウンAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植したところ、Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスで認められた生存期間の短縮は顕著に抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して、AML幹細胞の機能を制御していることが示唆された。「骨芽細胞のmTORC1が不活性化したマウス (Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)」を作製し、AML発症時の病態解析を行った結果、AMLの進展に関して抑制傾向が認められた。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1がAMLの新規治療標的として有望な因子であることが示唆される。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway2021
Author(s)
Fukasawa K, Kadota T, Horie T, Tokumura K, Terada R, Kitaguchi Y, Park G, Ochiai S, Iwahashi S, Okayama Y, Hiraiwa M, Yamada T, Iezaki T, Kaneda K, Yamamoto M, Kitao T, Shirahase H, Hazawa M, Wong RW, Todo T, Hirao A, Hinoi E.
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Journal Title
Oncogene
Volume: ー
Issue: 15
Pages: 2803-2815
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] mTORC1 Activation in Osteoclasts Prevents Bone Loss in a Mouse Model of Osteoporosis.2019
Author(s)
Hiraiwa M, Ozaki K, Yamada T, Iezaki T, Park G, Fukasawa K, Horie T, Kamada H, Tokumura K, Motono M, Kaneda K, Hinoi E.
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Journal Title
Front Pharmacol.
Volume: 10
Pages: 00684-00684
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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