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多様な生命活動を支える機能的RNA制御ネットワークの確立

Research Project

Project/Area Number 18K06055
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43010:Molecular biology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

富岡 征大  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (40466800)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywordsインスリン / RNA結合タンパク質 / ホスホリパーゼC / ニューロペプチド / 選択的スプライシング / Muscleblind-like protein / CRISPR/Cas9 / 線虫 / 学習行動 / 学習 / 神経細胞 / RNAスプライシング / C. elegans / MBNL / 選択的RNAスプライシング / トランスクリプトーム解析 / 遺伝子制御ネットワーク
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、線虫C. elegansにおける細胞種特異的選択的スプライシングに注目し、その制御機構や役割を明らかにすることで、多様な生命活動を作り出す遺伝子発現調節機構の新しい仕組みを明らかにすることを目的とする。2021年度の研究において、神経細胞種特異的な選択的スプライシングにより産生される線虫インスリン/IGF-I受容体アイソフォームDAF-2cの産生機構及び学習行動制御に関して、以下のことを明らかにした。
-変異体及び過剰発現株を用いたリン酸化プロテオーム解析により、DAF-2cは神経系において特定のファミリーのRNA結合タンパク質(RBP)のリン酸化を促進することを明らかにした。このRBPファミリーはdaf-2遺伝子の持つカセットエキソンE11.5の包含を促進することでDAF-2cの産生を促進する働きをもつ。従って、DAF-2cはRBPのリン酸化を介したポジティブフィードバック制御により自身のアイソフォームの産生を促進するという発現制御機構が働く可能性が示唆された。
-神経細胞種特異的に産生されるDAF-2cの神経系における役割として、神経細胞種特異的ゲノム編集技術などを用いた遺伝学的解析により、DAF-2cはASER味覚神経において2種のホスホリパーゼCアイソザイムを制御することで線虫の学習行動を調節することを明らかにし、学術論文にて研究成果を発表した。また、リン酸化プロテオーム解析により、DAF-2cがリン酸化を促進するニューロペプチド受容体を同定し、この受容体及び同一ファミリーに属する受容体の変異体において、学習行動に異常を示すことを明らかにし、DAF-2cがニューロペプチドシグナルを調節することで学習行動を制御する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

リン酸化プロテオーム解析により明らかにした、選択的スプライシングにより細胞機能の多様性を作り出す幾つかの候補遺伝子において、その変異体をデータバンクより取り寄せて解析に用いたところ、目的の変異以外の変異による影響がみられた。解析を進めるにつれてその事実に気づいたが、この予想外の現象により研究の遂行が予定よりも遅延した。一方で、2021年度はこれまでの研究成果を学術論文として発表し、さらに、新たな実験結果から新しい2つの仮説が示唆されるなど、一定の研究成果を得ることが出来た。

Strategy for Future Research Activity

2021年度の解析により示唆されたDAF-2cの発現制御機構および役割に関して、さらなる解析によりその詳細なしくみを明らかにする。
-RNA結合タンパク質(RBP)のリン酸化を介したDAF-2c産生のフィードバック制御機構に関して、RBPのDAF-2cによる予測リン酸化部位への変異導入の効果を、学習行動アッセイやDAF-2c産生をモニターするスプライシングレポーター解析により調べる。これにより、RBPのリン酸化によるフィードバック制御が特定の選択的スプライシングを増強させる新しいしくみを確立する。
-DAF-2cがリン酸化制御するニューロペプチド(NP)受容体、及びそれと同一ファミリーに属する受容体の機能をさらに明らかにするために、NP受容体が調節するシグナル伝達経路及びこれらの受容体のリガンドを同定する。さらに、NP受容体のDAF-2cによる予測リン酸化部位への変異導入の学習行動への影響を調べることで、ニューロペプチドシグナル伝達との相互作用を介して学習行動を制御するDAF-2cの働きを確立する。

Report

(4 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(11 results)

All 2022 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] DAF-2c signaling promotes taste avoidance after starvation in Caenorhabditis elegans by controlling distinct phospholipase C isozymes2022

    • Author(s)
      Masahiro Tomioka, Moon Sun Jang, Yuichi Iino
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 5 Pages: 30-30

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02956-8

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Involvement of HECT-type E3 ubiquitin ligase genes in salt chemotaxis learning in Caenorhabditis elegans2022

    • Author(s)
      Yasuaki Ike, Masahiro Tomioka, Yuichi Iino
    • Journal Title

      Genetics

      Volume: 220

    • DOI

      10.1093/genetics/iyac025

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] DAF-16/FOXO Promotes Taste Avoidance Learning Independently of Axonal Insulin-Like Signaling2019

    • Author(s)
      Takashi Nagashima, Yuichi Iino, Masahiro Tomioka
    • Journal Title

      PLOS Genetics

      Volume: 15

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1008297

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functions of insulin-like peptide signaling in the C. elegans nervous system2021

    • Author(s)
      Masahiro Tomioka
    • Organizer
      Kick-off Symposium of “International Research on Regulation of Insulin-Like Activities for Extension of Health Life Span”
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 線虫の味覚における記憶学習を制御する分子機構2021

    • Author(s)
      富岡 征大
    • Organizer
      生理研研究会2021 「記憶・学習の多角的理解に向けたアプローチ」
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 異なる細胞内部位で学習行動を制御するインスリン受容体アイソフォームの働き2020

    • Author(s)
      富岡 征大、Moonsun Jang、飯野 雄一
    • Organizer
      第93回 日本生化学会大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] The function of axonal DAF-2c signaling in taste avoidance learning in C. elegans2019

    • Author(s)
      Masahiro Tomioka and Yuichi Iino
    • Organizer
      22st International C. elegans Meeting
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 線虫C. elegansの学習記憶に依存した行動切り替えを制御するインスリン経路の働き2019

    • Author(s)
      富岡 征大、ジャン ムンソン、飯野 雄一
    • Organizer
      日本動物学会 第90回 大阪大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 線虫C. elegansの味覚忌避学習を制御するインスリン受容体アイソフォームの働き2019

    • Author(s)
      富岡 征大、永嶋 宇、ジャン ムンソン、飯野 雄一
    • Organizer
      第42回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 線虫の学習行動から見たスプライシング制御因子の機能2018

    • Author(s)
      昆野史弥、富岡征大、飯野雄一
    • Organizer
      線虫の未来を創る会/Future of the nematodes studies
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 線虫の学習行動から見たスプライシング制御因子の機能2018

    • Author(s)
      昆野史弥、富岡征大、飯野雄一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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