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Mechanisms inducing functional switching of Dnmt1 initiated by chromatin reprogramming and its physiological function

Research Project

Project/Area Number 18K06068
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43010:Molecular biology-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

TADA Masako  東邦大学, 理学部, 教授 (10524910)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsエピジェネティクス / DNAメチル化 / ES細胞 / マウス胚発生 / リプログラミング / DNMT1 / クロマチン / 生殖系列 / Dnmt1 / DNAメチル基転移酵素 / マウス / 発生分化 / 網羅的解析 / 遺伝子発現 / マウスES細胞 / マウス初期胚発生
Outline of Final Research Achievements

DNA methylation, essential for normal embryonic development in mammals, is regulated by three de novo DNA methyltransferases (DNMT 3A/3B/3C) and maintenance DNMT1. This study analyzed the characteristics of transgenic mouse embryonic stem cells (ESCs) in which DNMT1 was constitutively expressed in triple knockout ESCs of Dnmt1/3a/3b. During the cell differentiation process, de novo DNA methylation was induced with chromatin reprogramming. As a result, exogenous DNMT1 restored the differentiation potency of TKO ESCs by suppressing apoptosis and extraembryonic cell differentiation and promoting epiblast differentiation followed by mesendoderm differentiation. Our findings suggest that DNMT1 may be directly involved in the process of increasing DNA methylation during epiblast formation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

遺伝子の本体はDNAであるが、正常胚発生や個々の体細胞機能の維持には、どの遺伝子を使いどの遺伝子を抑制するかといった遺伝子発現プログラムであるエピジェネテイクス修飾の正確な制御が必須である。哺乳類では、卵子や精子由来のエピジェネテイクスが連続的に消去されたり新たに構築されることが必須であり、これにはさまざまな酵素が関与している。本研究の成果は、本プロセスに必須なDNAメチル化酵素DNMT1の新たな機能を見いだしたことにある。DNMT1は大型の酵素であるが、核の構造が緩んで露出したDNAに作用して積極的にDNAメチル化増加をもたらし、結果、分化方向を規定できる可能性を示唆するものである。

Report

(3 results)
  • 2020 Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(12 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] ブリティッシュコロンビア大学(カナダ)

    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] UBC(カナダ)

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] University of Cambridge(英国)

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 染色体を用いたDNAメチル化とヒストン修飾の相互関係の解析2019

    • Author(s)
      首浦武作志, 多田政子
    • Organizer
      第70回染色体学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] マウス着床胚におけるゲノムリプログラミング開始を制御する機構の解明2019

    • Author(s)
      伊藤仁将, 首浦武作志, 多田政子
    • Organizer
      第70回染色体学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] ‘染色体メチローム’でみる初期胚発生のエピゲノム動態2019

    • Author(s)
      多田政子
    • Organizer
      平成31年度遺伝研研究会「クロマチン・細胞核の形成とダイナミクスによるゲノム制御」
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] クロマチン状態によるDNMT1のde novoメチル化活性制御2019

    • Author(s)
      首浦武作志, Aaron Bogutz, 木村博信, 田嶋正二, Louis Lefebvre, 多田政子
    • Organizer
      第12回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] CYP3A4高発現HepaRG由来肝細胞様細胞を用いたハイコンテンツスクリーニング系の確立2019

    • Author(s)
      山下茉央, 奥山翔太, 多田政子
    • Organizer
      第26回肝細胞研究会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] クロマチン状態によるDnmt1のde novoメチル化活性制御2018

    • Author(s)
      首浦武作志、Aaron Bogutz、木村博信、田嶋正二、Louis Lefebvre、多田政子
    • Organizer
      第12回日本エピジェネティクス研究会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト胎児性CYP3A7発現レポーターを導入したマウス個体および分化ES細胞における肝芽細胞増殖の高感度検出2018

    • Author(s)
      奥山翔太、川村文彦、首浦武作志、辻咲織、清水剛志、豊村桃夏、尾崎充彦、久郷裕之、押村光雄、香月康宏、多田政子
    • Organizer
      第25回肝細胞研究会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] CYP3A4発現レポーター導入HepaRG細胞を用いた肝細胞機能増加器材の探索2018

    • Author(s)
      大枝慶子、首浦武作志、辻咲織、奥山翔太、川村文彦、上山貴文、多田政子
    • Organizer
      第25回肝細胞研究会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] クロマチン変化とDnmt1の機能的変化2018

    • Author(s)
      首浦武作志,多田政子
    • Organizer
      第6回X染色体研究会
    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-01-27  

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