Biochemical study of maintenance DNA methylation regulated by histone modification(s)
| Project/Area Number |
18K06095
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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| Research Institution | Koshien University |
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Principal Investigator |
末武 勲 甲子園大学, 栄養学部, 教授 (80304054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
茶谷 絵理 神戸大学, 理学研究科, 准教授 (00432493)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | Dnmt1 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 / histone / nucleosome |
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類で、遺伝子発現抑制に関与するとされる「DNAメチル化」は、発生の過程でそのパターンがゲノム上に確定されると、細胞分裂を介して安定に維持される。この安定な維持には、Dnmt1という酵素が必要であることが明らかにされている。しかしながら、試験管内で2本鎖DNAのうち片方の鎖をメチル化したDNA(ヘミメチル化DNA)をDnmt1の基質にして反応させると、100%の効率でメチル化しえないことが分かっている。そのため、ゲノム上のDNAメチル化を細胞分裂を超えて安定に維持するには、Dnmt1活性を促進する、または活性を安定化させる機構があると考えられていた。
数年前に、私は、核タンパク質であるヒストンH3がユビキチン化されるとDnmt1と結合し、Dnmt1の構造変化をひき起こして、Dnmt1の活性中心を開くことで、Dnmt1活性を促進することを報告しているがIshiyama, Suetakeら、Mol Cell,2017）、その促進機構は不明な点があった。
本年度は、私は、生化学的に、ユビキチン化ヒストンH3（H3Ub)が、Dnmt1の「DNAの上を滑って連続的にメチル化する能力」を亢進することを見出した(Mishima Suetakeら Genes to Cells, 2019)。さらに私は、これまでにDnmt1活性が、他分子の部分領域（Uhrf1のSRAドメイン）により促進されることを報告しているので（Berkyurek, Suetakeら, JBC, 2014 ）、SRAとユビキチン化H3を同時添加することで、それらが相加的にDnmt1活性促進をすることも見出した(Mishima Suetakeら Genes to Cells, 2019)。
つまり、Dnmt1活性の新制御機構を見出し、DNAメチル化の安定維持機構の理解を深めることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DNAメチル化酵素の活性促進機構について、計画に沿って報告することができたためである。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、申請書に従いながら、Dnmt1の機能解析をさらに進めていきたいと考えている。そのために、研究分担者の茶谷先生（神戸大）とコミュニケーションを密に取っていきたいと考えています。
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Report
(2 results)
Research Products
(28 results)
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[Journal Article] Enhanced processivity of Dnmt1 by monoubiquitinated histone H32020
Author(s)
Y. Mishima, L. Brueckner, S. Takahashi, T. Kawakami, J. Otani, A. Shinohara, K. Takeshita, R. G. Garvilles, M. Watanabe, N. Sakai, H. Takeshima, C. Nachtegael, A. Nishiyama, M. Nakanishi, K. Arita, K. Nakashima, H. Hojo, I. Suetake
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Journal Title
Genes to Cells
Volume: 25
Pages: 22-32
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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