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Spatiotemporal mechanism in T cell signaling regulated by cell membrane dynamics

Research Project

Project/Area Number 18K06165
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43040:Biophysics-related
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

町山 裕亮  東京医科大学, 医学部, 講師 (40704606)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
KeywordsT細胞シグナル / 抗原認識 / 分子イメージング / T細胞 / シグナル伝達 / 細胞膜ダイナミクス
Outline of Annual Research Achievements

抗原認識に伴うT細胞の活性化は免疫応答を惹起するための根幹となる細胞機能である。T細胞活性化に関わるシグナル分子は数多く同定されているが、シグナル伝達は分子間の動的な相互作用の中で行われるため、時空間的な制御機構があると予測されているものの、確証がもてるエビデンスは提示されていない。本研究では分子イメージングを用いてシグナル伝達が起きている「場」を可視化すること、同定されている分子以外の重要な因子の探索を研究目的とした。
前年度までに分子イメージングによる1分子レベルでの分子挙動を可視化する実験系および解析法の構築は終わっている。その中で、CD4ヘルパーT細胞とCD8キラーT細胞に大別されるT細胞サブセット間で細胞内シグナルに変換する最初のステップに関わるLckキナーゼの挙動が異なること、その挙動を決める共受容体CD4、CD8の機能的な違いを示した。本年度は抗原の刺激強度を質的、量的に変化させることでLckの挙動や共受容体の依存性が変わってくるか調べた。CD8はLckのリクルートと関連するため、刺激強度を質・量的に変化させてもその依存性は変化は見られなかった。一方で、CD4は抗原受容複合体の構造的な安定性に関わるため質的な刺激強度を弱くしていくとCD4の依存性は高くなることを見出した。また、人工的にCD4の結合力を強化すると弱い刺激強度であっても活性化できることが分かった。これらの事象は特定のT細胞でのみ起きる現象ではなく、異なる抗原を認識するT細胞を使用しても同様な結果が得られており、教科書的に描かれている共受容体の機能とは異なる新規の知見が得られた。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(13 results)

All 2021 2019 2018 Other

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] PD-L2 suppresses T cell signaling via coinhibitory microcluster formation and SHP2 phosphatase recruitment2021

    • Author(s)
      Tomohiro Takehara, Ei Wakamatsu, Hiroaki Machiyama, Wataru Nishi, Katsura Emoto, Miyuki Azuma, Kenzo Soejima, Koichi Fukunaga, Tadashi Yokosuka
    • Journal Title

      Commun Biol

      Volume: 4 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02111-3

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Theoretical modeling reveals that regulatory T cells increase T-cell interaction with antigen-presenting cells for stable immune tolerance2019

    • Author(s)
      Yamaguchi Tomoyuki、Teraguchi Shunsuke、Furusawa Chikara、Machiyama Hiroaki、Watanabe Tomonobu M、Fujita Hideaki、Sakaguchi Shimon、Yanagida Toshio
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 31 Pages: 743-753

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz043

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] CAR-T 細胞の抗原認識と活性化を担う CAR マイクロクラスターの 分子イメージング解析2021

    • Author(s)
      横須賀 忠、若松 英、西嶋 仁、竹内 新、竹原 朋宏、 西 航、西川 哲史、モマキンマクシム、ブレンナーマルコム、 町山 裕亮
    • Organizer
      第25回 日本がん免疫学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] The kinase Lck activate CAR-T cells independently upon co-receptor association.2021

    • Author(s)
      Hiroaki Machiyama, Ei Wakamatsu, Masae Furuhata, Hiroko Toyota, Mamonkin Maksim, Brenner Malcolm K, Tadashi Yokosuka
    • Organizer
      The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 一分子動態解析法を用いたT細胞活性化におけるシグナルソームの時空間的制御機構の解明 ~簡単・簡便なキメラ抗原受容体CAR-T細胞療法に向けて~2021

    • Author(s)
      町山裕亮
    • Organizer
      第36回日本DDS学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Visualizing of neo-self phenomena in Chimeric antigen receptor (CAR)-T cells.2021

    • Author(s)
      町山裕亮
    • Organizer
      第58回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞活性化と細胞骨格、Role of cytoskeleton in Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy2021

    • Author(s)
      町山裕亮
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 末梢T細胞ではLckと共受容体CD4/CD8との協調的クラスター形成によって初期のTCRシグナルが惹起される2019

    • Author(s)
      町山裕亮
    • Organizer
      Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Different requirement of the coreceptors CD4 and CD8 for initiation of T cell activation.2019

    • Author(s)
      Hiroaki Machiyama, Ei Wakamatsu, Kikumi Hata, Noriko Yanase, Masae Furuhata, Hiroko Toyota, Tadashi Yokosuka
    • Organizer
      The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Cell-cell interaction among immune cells regulates T lymphocyte activation2018

    • Author(s)
      Hiroaki Machiyama
    • Organizer
      56th Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of the superresolution imaging in T cell signaling.2018

    • Author(s)
      Hiroaki Machiyama
    • Organizer
      56th Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Single molecule imaging reveals a distinct difference in Lck-dynamics between CD4+ and CD8+ T cells.2018

    • Author(s)
      Hiroaki Machiyama
    • Organizer
      47th Annual meeting of the Japanese Society for immunology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Remarks] Researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/machiyama

    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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