Analysis of how misfolded proteins are delivered to retrotranslocation complex for ER-associated degradation

• Project/Area Number: 18K06216
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 44010:Cell biology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Ninagawa Satoshi 京都大学, 理学研究科, 特定助教 (80647991)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 小胞体関連分解 / 構造異常タンパク質 / N型糖鎖 / マンノーストリミング / 糖鎖 / レクチン / OS-9 / XTP3B / オルガネラゾーン / OS-9/XTP3B

Outline of Final Research Achievements

In the endoplasmic reticulum (ER) secretory and membrane proteins are synthesized. During the synthesis, some proteins cannot fold properly. Such misfolded proteins are degraded via proteasome in the cytosol. In this study, I focus on how misfolded proteins are delivered from ER lumen to ER membrane and revealed the redundant roles of OS9 and XTP3B for substrate degradation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果は、小胞体の構造異常タンパク質がどのように分解されるかを明らかにすることを主眼としている。その成果として糖鎖依存分解経路の中心因子であるOS9とXTP3Bの機能的な重複が分かった。これにより、アルツハイマー病やパーキンソン病をはじめとする60以上ものヒトの疾患と関わると報告されたこの小胞体関連分解機構の分子メカニズムの一端を明らかにすることができた。将来的に、ヒト疾患への新たな治療法や予防法につながる可能性がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Creighton University(米国)
• [Journal Article] Mechanisms of productive folding and endoplasmic reticulum-associated degradation of glycoproteins and non-glycoproteins. (2021)
  • Author(s): Ninagawa S, George G, Mori K
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Gen Subj. Volume: 1865 Issue: 3 Pages: 129812-129812
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129812
  • NAID: 120006954900
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reinvestigation of Disulfide-bonded Oligomeric Forms of the Unfolded Protein Response Transducer ATF6 (2020)
  • Author(s): Koba Hibiki、Jin Shengyu、Imada Nanami、Ishikawa Tokiro、Ninagawa Satoshi、Okada Tetsuya、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Mori Kazutoshi
  • Journal Title: Cell Structure and Function Volume: 45 Issue: 1 Pages: 9-21
  • DOI: 10.1247/csf.19030
  • NAID: 130007792116
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improved secretion of glycoproteins using an N-glycan-restricted passport sequence tag recognized by cargo receptor (2020)
  • Author(s): Yagi Hirokazu、Yagi-Utsumi Maho、Honda Rena、Ohta Yusaku、Saito Taiki、Nishio Miho、Ninagawa Satoshi、Suzuki Kousuke、Anzai Takahiro、Kamiya Yukiko、Aoki Kazuhiro、Nakanishi Mahito、Satoh Tadashi、Kato Koichi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15192-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antipsychotic olanzapine-induced misfolding of proinsulin in the endoplasmic reticulum accounts for atypical development of diabetes (2020)
  • Author(s): Ninagawa Satoshi、Tada Seiichiro、Okumura Masaki、Inoguchi Kenta、Kinoshita Misaki、Kanemura Shingo、Imami Koshi、Umezawa Hajime、Ishikawa Tokiro、Mackin Robert B、Torii Seiji、Ishihama Yasushi、Inaba Kenji、Anazawa Takayuki、Nagamine Takahiko、Mori Kazutoshi
  • Journal Title: eLife Volume: 9 Pages: 23-31
  • DOI: 10.7554/elife.60970
  • NAID: 120006898101
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EDEM2 stably disulfide-bonded to TXNDC11 catalyzes the first mannose trimming step in mammalian glycoprotein ERAD (2020)
  • Author(s): George Ginto、Ninagawa Satoshi、Yagi Hirokazu、Saito Taiki、Ishikawa Tokiro、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Imami Koshi、Ishihama Yasushi、Kato Koichi、Okada Tetsuya、Mori Kazutoshi
  • Journal Title: eLife Volume: 9
  • DOI: 10.7554/elife.53455
  • NAID: 120006817590
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a Rapid <i>in vivo</i> Assay to Evaluate the Efficacy of IRE1-specific Inhibitors of the Unfolded Protein Response Using Medaka Fish (2019)
  • Author(s): Jin Byungseok、Ishikawa Tokiro、Taniguchi Mai、Ninagawa Satoshi、Okada Tetsuya、Kagaya Shigehide、Mori Kazutoshi
  • Journal Title: Cell Structure and Function Volume: 45 Issue: 1 Pages: 23-31
  • DOI: 10.1247/csf.19032
  • NAID: 130007795672
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 第二世代抗精神病薬オランザピンは、膵ベータ細胞において、小胞体でのプロインスリンの構造形成阻害と、それに伴う分解を誘発し、非典型的な糖尿病を惹起する (2021)
  • Author(s): 蜷川 暁、多田 誠一郎、奥村 正樹、井ノ口 健太、木下 岬、金村 進吾、今見 考志、梅澤 元、石川 時郎、Robert Mackin、鳥居 征司、石濱 泰、稲葉 謙次、穴澤 貴行、長嶺 敬彦、森 和俊
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 抗精神病薬オランザピンは、副作用としてプロインスリンのミスフォールディングとその分解を惹起する (2020)
  • Author(s): 蜷川 暁
  • Organizer: 第43回 分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] EDEM2酵素活性発揮には、TXNDC11とのジスルフィド結合形成が必要である (2020)
  • Author(s): 蜷川 暁、Ginto George、矢木 宏和、斎藤 泰輝、住友 嘉樹、石川 時郎、佐久間 哲史、山本 卓、今見 考志、石濱 泰、加藤 晃一、岡田 徹也、森 和俊
  • Organizer: 第39回 日本糖質学会年会
• [Presentation] 遺伝子破壊法を用いた小胞体関連分解機構の解明 (2020)
  • Author(s): 蜷川 暁
  • Organizer: 第93回 日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 抗精神病薬オランザピンによって , プロインスリンは分子間ジスルフィド結合を介した構造異常が誘発され , 小胞体関連分解によって処理される (2020)
  • Author(s): 蜷川暁、多田誠一郎、奥村正樹、井ノ口健太、木下岬、金村進吾、今見考志、梅沢元、石川時郎、岡田徹也、Robert Mackin、鳥居征司、石濱泰、稲葉謙次、穴澤貴行、長嶺敬彦、森和俊
  • Organizer: 第72回 日本細胞生物学会大会
• [Presentation] 高等動物における N 型糖鎖トリミングを基軸とした小胞体関連分解機構 の解析 (2019)
  • Author(s): 蜷川 暁 、Ginto George、矢木 宏和、住友 嘉樹、神谷 由紀子、石川 時郎、武田 俊一、佐久間 哲史、山本 卓、加藤 晃一、岡田 徹也、森 和俊
  • Organizer: 第38回 日本糖質学会年会
• [Presentation] 小胞体タンパク質品質管理機構の中心を担うN型糖鎖依存／非依存小胞体関連分解経路の分子メカニズムの解析 (2019)
  • Author(s): 蜷川 暁、Ginto George、矢木 宏和、今見 考志、石濱 泰、石川 時郎、佐久間 哲史、山本 卓、武田 俊一、加藤 晃一、岡田 徹也、森 和俊
  • Organizer: 第42回 日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 第二世代抗精神病薬オランザピンがインスリン分泌不全を引き起こし、糖尿病を誘起する分子メカニズムの解析 (2018)
  • Author(s): Satoshi Ninagawa, Tetsuya Okada, Koshi Imami, Hajime Umezawa, Tokiro Ishikawa, Seiji Torii, Robert B. Mackin, Yasushi Ishihama, Takahiko Nagamine and Kazutoshi Mori
  • Organizer: 第91回 日本生化学会大会
• [Presentation] ヒト遺伝子破壊株を用いた小胞体関連分解レクチン因子OS-9、XTP3Bの機能解析 (2018)
  • Author(s): 蜷川 暁、杉本 岳大、小野田 麻由、岡田 徹也、石川 時郎、佐久間 哲史、山本 卓、森 和俊
  • Organizer: 第３７回日本糖質学会年会
• [Presentation] The antipsychotic olanzapine targets proinsulin for endoplasmic reticulum-associated degradation in a pancreatic β cell line (2018)
  • Author(s): Satoshi Ninagawa, Tetsuya Okada, Imami Koshi, Hajime Umezawa, Tokiro Ishikawa, Seiji Torii, Robert B. Mackin, Yasushi Ishihama, Takahiko Nagamine and Kazutoshi Mori
  • Organizer: 京都産業大学タンパク質動態研究所・新学術領域「新生鎖の生物学」合同国際シンポジウムProteins: From the Cradle to the Grave