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The role of nuclear actin filaments in cancer cells

Research Project

Project/Area Number 18K06231
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionKonan University

Principal Investigator

川内 敬子  甲南大学, フロンティアサイエンス学部, 准教授 (40434138)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩根 敦子  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (30252638)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsがん / p53 / アクチン / 核 / 抗がん剤 / DNA損傷 / メカニカルストレス
Outline of Annual Research Achievements

がん細胞が成育する基質の硬さは、抗がん剤感受性に影響を及ぼす。これまでの研究で、生育している基質が柔らかい方が、癌抑制遺伝子産物p53の活性は低くなるために抗がん剤ドキソルビシンに対する感受性が低下することを、ヒト乳がんMCF細胞を用いて証明してきた。さらにこの際に、核質全体に太い束状のアクチン線維(以後、核アクチンファイバー)の形成が誘導されることを見出した。本研究では、この核アクチンファイバーの機能および形成分子機構を解明し、それを標的として化学療法の効果を高める新たな治療法への応用を目的とした。
本年度は、核アクチンファイバーの形成率を定量的に評価するために、共焦点顕微鏡画像から核内の太い束状のアクチン線維を抽出する解析手法を確立した。確立した解析手法を用いることで、抗がん剤処理で核アクチンファイバーの形成率は、p53欠損細胞において顕著に増加するのに対し、p53野生型細胞では増加がみられないことを定量的に示すことができた。次に、核アクチンファイバーの機能を明らかにするために、核の引張実験を行った。その結果、核アクチンファイバーとクロマチンは、異なる独自のネットワークを形成していること、また両者は部分的に結合していることが示された。このことから、核アクチンファイバーは核構造の維持に寄与している可能性が考えられる。核のゆがみや核の破壊は、遺伝子発現の変動や細胞死につながるため、核アクチンファイバーによる核の構造維持が、がん細胞の細胞死を抑制する原因になると推察された。現在、核アクチンファイバーの形成を阻害した際に変化する遺伝子の中で、抗がん剤感受性低下と関連のある遺伝子の同定を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID-19 感染拡大の影響で実験室での実験および出張が制限されたため、計画していたスケジュールで進めることが困難であった。そのため、まず実験室以外で行える核アクチンファイバーの形成率を定量的に評価する手法の確立から進めた。次に、p53による核アクチンファイバー形成抑制機構の解明を行うために、種々の阻害剤やsiRNAを用いた解析を行い、昨年度まで候補として挙げていたアクチン重合分子FMN2よりも重要な新しい候補タンパク質の絞り込みに成功した。また、この候補タンパク質のp53依存的な活性化メカニズムについても明らかにしている。今後、この新たな候補タンパク質を介した核アクチン制御機構を明らかにする必要があり、確立した核アクチンファイバーの形成定量法を用いて研究を加速させる。
また本年度は、新たな研究協力者の国立遺伝学研究所の島本博士の協力を得て、核を引張することで核アクチンファイバーとクロマチンの関係を調べた。核のアクチンとクロマチンを染色した細胞の核を引張し、粒子画像流速測定法(PIV:Particle Image Velocimetry)による分子の流れ計測を行うことで、それぞれが形成したネットワークが部分的に結合していることが示された。
以上より、目標とするところまで達成できなかったが、新たな興味深い知見が得られた。研究を加速させ、本研究の完遂を目指す。

Strategy for Future Research Activity

p53による核アクチンファイバー形成抑制機構の解明を進める。これまでに絞り込んだ核アクチンファイバー形成を制御する候補タンパク質は、核内のアクチン重合を直接阻害していないと考えられるため、このタンパク質の下流で働く分子の同定を行う。
さらに、抗がん剤感受性における核アクチンファイバーの機能を明らかにするために、核アクチンファイバーが及ぼす核の力学特性(硬さや弾性力)の計測、また核アクチンファイバーの形成を阻害した際に変化する遺伝子の中で、抗がん剤感受性低下と関連のある遺伝子の同定を行う。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(15 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] A*STAR/Duke-NUS(シンガポール)

    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] A*STAR/Duke-NUS Medical School/National University of Singapore(シンガポール)

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Journal Article] MMP24 as a Target of YAP Is a Potential Prognostic Factor in Cancer Patients2020

    • Author(s)
      Wataru Sugimoto、Katsuhiko Itoh、Hiroaki Hirata、Yoshinori Abe、Takeru Torii、Yasumasa Mitsui、Yemima Budirahardja、Nobuyuki Tanaka、Keiko Kawauchi
    • Journal Title

      Bioengineering

      Volume: 7 Pages: 18-18

    • DOI

      10.3390/bioengineering7010018

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] DMPK is a New Candidate Mediator of Tumor Suppressor p53-Dependent Cell Death2019

    • Author(s)
      Itoh Katsuhiko、Ebata Takahiro、Hirata Hiroaki、Torii Takeru、Sugimoto Wataru、Onodera Keigo、Nakajima Wataru、Uehara Ikuno、Okuzaki Daisuke、Yamauchi Shota、Budirahardja Yemima、Nishikata Takahito、Tanaka Nobuyuki、Kawauchi Keiko
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 24 Pages: 3175-3175

    • DOI

      10.3390/molecules24173175

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mitochondrial protein E2F3d, a distinctive E2F3 product, mediates hypoxia-induced mitophagy in cancer cells.2019

    • Author(s)
      Araki K, Kawauchi K, Sugimoto W, Tsuda D, Oda H, Yoshida R, Ohtani K.
    • Journal Title

      Communications Biol.

      Volume: 2 Pages: 550-561

    • DOI

      10.1038/s42003-018-0246-9

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] RASによるがん悪性化機構の解明と制御法の開発2021

    • Author(s)
      川内敬子
    • Organizer
      SJWS 新春シンポジウム2021
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] The roles of novel target genes of YAP in breast cancer cells2020

    • Author(s)
      川内敬子、吉野大輔、平田宏聡
    • Organizer
      第43回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] A novel role of actin filaments in p53-induced cell death2018

    • Author(s)
      Katsuhiko Itoh, Takeru Tori, Wataru Sugimoto, Takahiro Ebata, Alvin Kunyao Guo, Hiroaki Hirata, Keiko Kawauchi
    • Organizer
      FIBER International Summit for Nucleic Acids 2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DNA損傷応答におけるアクチンの役割2018

    • Author(s)
      川内敬子、杉本渉、伊藤功彦
    • Organizer
      第41回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] p53によるp73の制御機構の解明2018

    • Author(s)
      伊藤功彦, 江畑貴弘,杉本渉,取井猛流,平田宏聡,田中信之, 川内敬子
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞外の足場の硬さに応答して変化するMMP遺伝子発現機構の解明2018

    • Author(s)
      取井猛流、杉本渉、伊藤功彦、江畑貴弘、三井靖雅、平田宏聡、川内敬子
    • Organizer
      2018年度第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] The role of actin in DNA-damage response mediated by tumor suppressors2018

    • Author(s)
      Katsuhiko Itoh, Takeru Torii, Wataru Sugimoto, Takahiro Ebata, Keiko Kawauchi
    • Organizer
      KONAN RESEARCH SUMMIT
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Substrate Stiffness Influences Doxorubicin-Induced Growth Suppression via p53 Activation2018

    • Author(s)
      Keiko Kawauchi, Hiroaki Hirata
    • Organizer
      5th TERMIS World Congress
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The roles of actin in p53-mediated DNA damage response2018

    • Author(s)
      Keiko Kawauchi, Hiroaki Hirata
    • Organizer
      The MBI 10th Anniversary Conference
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.konan-u.ac.jp/hp/FIRST_Kawauchi-lab/index.html

    • Related Report
      2018 Research-status Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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