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自閉スペクトラム症病態モデルマウスの社会性異常行動の起因となる神経回路の特定

Research Project

Project/Area Number 18K06527
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46030:Function of nervous system-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

内野 茂夫  帝京大学, 理工学部, 教授 (30392434)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords自閉スペクトラム症 / Shank3 / 病態モデルマウス / 行動解析 / ケモカイン / 遺伝子改変マウス
Outline of Annual Research Achievements

本研究では4つの課題を計画した。課題1:社会性異常行動に関わるニューロンは? 課題2:社会性異常行動はいつ惹起されるのか? 課題3:社会性異常行動の起因となる分子は? 課題4:コミュニケーション障害と社会性異常行動は相関するのか? 昨年度に引き続き、課題1と課題3を中心に行った。さらに、課題2および課題4についても知見を重ねた。
課題1について:複数のShank3ノックアウトマウス(Shank3-nKO)家系において、仔マウスとの対面試験から、社会性の行動異常として1)他マウスへとの接触を避ける警戒性、2)噛みつきなどの攻撃性、3)執拗な追い回し、4)他マウスを認識しない(接触しない)を定義し、定量的な解析を実施した。本年度はShank3-nKOマウスに加え、Cre/LoxPシステムを用いたコンディショナルノックアウト(Shank3-cKO)マウスも用いることで、社会性異常行動に関わるニューロンの解析を進めた。
課題3について:これまでに、成体のShank3-nKOマウスと野生型マウスの大脳皮質サンプルを用いたマイクロアレイ解析から異なる発現を示す遺伝子としてCCL21を特定した。本年度、リアルタイムPCRを用いた詳細な発現解析を進めるとともに、行動様式が異なるShank3-nKOマウスについて、RNA-sequence法を用いて社会性異常行動の起因となる分子探索を行った。
課題4について:母子間コミュニケーションの一つである新生児マウスが発信する超音波について、昨年度に引き続き、超音波マイクとビデオカメラをリンクさせた超音波発信と動作との相関解析を進めた。本年度、さらに、哺育行動を判定するため、仔マウスを巣に連れ戻すリトリービング行動に関して、実験方法ならびに解析方法を検討した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

社会性を判定する行動解析として、ICRの仔マウスとの対面試験を行い、1)接触を避ける警戒性、2)噛みつきなどの攻撃性、3)執拗な追い回し、4)他マウスを認識しない、の行動様式の定量的な解析方法を確立し、複数のShank3-nKOマウス家系ならびにShank3-cKOマウスの行動様式を判定した。Shank3-cKOマウスはfloxマウスとCre-ドライバーマウスの掛け合わせにより誕生させるため、時間がかかる。一昨年からのコロナウイルス感染防御対策による実験の中断により、特にコンディショナルノックアウトマウスに関する研究に遅れが生じたが、ようやく実験が開始でき、結果を積み重ねることができるようになった。一方、課題3における分子探索研究についても、昨年から実験が順調に進められるようになってきたことから、マイクロアレイ法に加えRNA-sequence法を用いたトランスクリプトーム解析を開始した。これらの行動解析ならびに分子発現解析を遂行するため、研究機関をさらに1年間延長した。

Strategy for Future Research Activity

課題1:現在進めているShank3-nKOマウスおよびShank3-cKOマウスを用いた対面試験やオープンフィールド試験の比較検討から、異常行動に関わるニューロン(神経回路)に関する知見を蓄積する。
課題2:成体マウスに加え、若齢マウスにおける行動解析から、異常行動の発現時期の特定を目指す。
課題3:これまでのトランスクリプトーム解析から得られた知見に基づき、リアルタイムPCR法やウエスタンブロッティング法を用いて候補分子の詳細な発現解析を行う。さらに、免疫組織解析法から、候補分子の発現細胞の特定を目指す。これらの知見に基づき、候補分子と異常行動との関連性を検討する。
課題4::母子間コミュニケーションの一つである新生児マウスが発信する超音波ならびに仔マウスの動作との相関解析法を用いて、Shank3-nKOマウスおよびShank3-cKOマウスにおける解析を継続する。
以上、社会性行動異常を惹起する神経回路ならびにその関連分子を明らかにすることで、Shank3欠損マウスが示す自閉スペクトラム症様異常行動の組織ならびに分子レベルでの解明を目指す。

Report

(4 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(23 results)

All 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (1 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] ミクログリアによるシナプスの形成・刈り込みと自閉スペクトラム症.2021

    • Author(s)
      内野茂夫
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: Vol.72 Pages: 426-429

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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