Identification of a novel deubiquitinating enzyme that controls epithelial-mesenchymal transition and its application to cancer treatment.

• Project/Area Number: 18K06660
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Inoue Yasumichi 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (10450579)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 上皮間葉転換 / 脱ユビキチン化酵素 / 転移 / 阻害剤 / 浸潤・転移 / Warburg効果 / がん幹細胞

Outline of Final Research Achievements

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is involved in malignant transformation of cancer including infiltration and metastasis of cancer. Therefore, clarifying the control mechanism of EMT is important in developing new cancer treatment strategies. In this study, we identified a novel deubiquitinating enzyme for transcription factors (Snail, Twist, c-Myc, etc) that regulate EMT and clarified the molecular mechanism of carcinogenesis and metastasis of cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、がんの診断・治療法の進歩で、患者が原発がんによって死亡することは少なくなり、現在のがん治療研究の標的も他臓器転移へと移りつつある。しかしいまだに、がんが一度、転移・再発すると、現在用いられている化学療法のほとんどは無効で、新たながん転移の予防または抑制を可能にする治療法の開発が急務である。本研究では、一連のEMT関連転写因子に対する脱ユビキチン化酵素を同定し、EMT誘導ならびにがんの浸潤・転移における分子メカニズムを明らかにした。本研究成果から、脱ユビキチン化酵素阻害剤ががん転移を抑制する新規治療薬として開発促進につながることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Periplocin and cardiac glycosides suppress the unfolded protein response (2021)
  • Author(s): Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Ishiuchi Kan’ichiro、Kujirai Chisane、Matsuno Michiyo、Ri Masaki、Itoh Yuka、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Iida Shinsuke、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 9528-9528
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89074-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-Inflammatory Activity of Kurarinone Involves Induction of HO-1 via the KEAP1/Nrf2 Pathway (2020)
  • Author(s): Sakiko Nishikawa, Yasumichi Inoue, Yuka Hori, Chiharu Miyajima, Daisuke Morishita, Nobumichi Ohoka, Shigeaki Hida, Toshiaki Makino, Hidetoshi Hayashi
  • Journal Title: Antioxdants Volume: 9 Issue: 9 Pages: 842-842
  • DOI: 10.3390/antiox9090842
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel regulatory mechanism against BMP/Smad signaling by Smurf2 in bone (2020)
  • Author(s): Junichi Kushioka, Takashi Kaito, Rintaro Okada, Hiroyuki Ishiguro, Zeynep Bal, Joe Kodama, Ryota Chijimatsu, Melanie Pye, Masahiro Narimatsu, Jeffrey Wrana, Yasumichi Inoue, Hiroko Ninomiya, Shin Yamamoto, Takashi Saitou, Hideki Yoshikawa, Takeshi Imamura
  • Journal Title: Bone Research Volume: 8 Issue: 1 Pages: 41-41
  • DOI: 10.1038/s41413-020-00115-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcriptional Coactivator TAZ Negatively Regulates Tumor Suppressor p53 Activity and Cellular Senescence (2020)
  • Author(s): Miyajima Chiharu、Kawarada Yuki、Inoue Yasumichi、Suzuki Chiaki、Mitamura Kana、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Imamura Takeshi、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Cells Volume: 9 Issue: 1 Pages: 171-171
  • DOI: 10.3390/cells9010171
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Cell-Penetration PG-Surfactants and Its Application in External Peptide Delivery to Cytosol (2020)
  • Author(s): Sumito Natsumi、Koeda Shuhei、Umezawa Naoki、Inoue Yasumichi、Tsukiji Shinya、Higuchi Tsunehiko、Mizuno Toshihisa
  • Journal Title: Bioconjugate Chemistry Volume: 31 Issue: 3 Pages: 821-833
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00877
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine-Specific Demethylase 1 (LSD1/KDM1A) Is a Novel Target Gene of c-Myc (2019)
  • Author(s): Nagasaka Mai、Tsuzuki Kaori、Ozeki Yu、Tokugawa Muneshige、Ohoka Nobumichi、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 3 Pages: 481-488
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00892
  • NAID: 130007606208
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-03-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long Noncoding RNA ELIT-1 Acts as a Smad3 Cofactor to Facilitate TGFβ/Smad Signaling and Promote Epithelial-Mesenchymal Transition. (2019)
  • Author(s): Sakai S, Ohhata T, Kitagawa K, Uchida C, Aoshima T, Niida H, Suzuki T, Inoue Y, Miyazawa K, Kitagawa M.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 79(11) Issue: 11 Pages: 2821-38
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3210
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Kurarinone from Sophora Flavescens Roots Triggers ATF4 Activation and Cytostatic Effects Through PERK Phosphorylation (2019)
  • Author(s): Nishikawa Sakiko、Itoh Yuka、Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Nakashima Ken-ichi、Hori Yuka、Miyajima Chiharu、Yoshida Kou、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Inoue Makoto、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Molecules Volume: 24 Issue: 17 Pages: 3110-3110
  • DOI: 10.3390/molecules24173110
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The ubiquitin-specific protease USP17 prevents cellular senescence by stabilizing the methyltransferase SET8 and transcriptionally repressing p21 (2019)
  • Author(s): Fukuura Keishi、Inoue Yasumichi、Miyajima Chiharu、Watanabe Shin、Tokugawa Muneshige、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Komada Masayuki、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 44 Pages: 16429-16439
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRB1 negatively regulates gluconeogenesis by suppressing the transcriptional activity of FOXO1 (2019)
  • Author(s): Tsuzuki Kaori、Itoh Yuka、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 593 Issue: 3 Pages: 369-380
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An irreversible inhibitor of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 and evaluation of cytotoxicity (2019)
  • Author(s): Ieda Naoya、Itoh Kaoru、Inoue Yasumichi、Izumiya Yusuke、Kawaguchi Mitusyasu、Miyata Naoki、Nakagawa Hidehiko
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 29 Issue: 3 Pages: 353-356
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.12.044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-Tumorigenic Activity of Chrysin from Oroxylum indicum via Non-Genotoxic p53 Activation through the ATM-Chk2 Pathway (2018)
  • Author(s): Nagasaka Mai、Hashimoto Ryoko、Inoue Yasumichi、Ishiuchi Kan’ichiro、Matsuno Michiyo、Itoh Yuka、Tokugawa Muneshige、Ohoka Nobumichi、Morishita Daisuke、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • Journal Title: Molecules Volume: 23 Issue: 6 Pages: 1394-1394
  • DOI: 10.3390/molecules23061394
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂質代謝関連転写因子SREBP1の 脱ユビキチン化によるがん悪性化制御 (2021)
  • Author(s): 井上 靖道、住田 丈典、柏原 翔陽、宮嶋 ちはる、林 秀敏
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 苦参由来成分kurarinone は統合的ストレス応答 PERK-ATF4 経路を活性化しがん細胞の増殖を抑制 する (2021)
  • Author(s): 德川宗成, 西川佐紀子, 伊藤友香, 井上靖道, 中島健一, 堀優華, 宮嶋ちはる, 井上誠, 水上元, 牧野利明, 林秀敏
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤をする (2020)
  • Author(s): 中本遥菜、佐藤晃一、田中仁美、吉田真南香、宮嶋ちはる、井上靖道、 林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2020
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP17による脂質代謝関連転写因子SREBPタンパク制御機構の解析 (2020)
  • Author(s): 柏原翔陽、住田丈典、宮嶋ちはる、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 次世代を担う若手のための ファーマ・バイオフォーラム2020
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤をする (2020)
  • Author(s): 中本遥菜、佐藤晃一、田中仁美、吉田真南香、宮嶋ちはる、井上靖道、 林秀敏
  • Organizer: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 天然生理活性成分による小胞体ストレ応答の制御機序解明 (2020)
  • Author(s): 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、水上元、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
• [Presentation] 転写共役因子TAZは腫瘍抑制因子p53の活性を負に制御する (2020)
  • Author(s): 宮嶋ちはる、川原田祐貴、井上靖道、鈴木千晶、三田村佳奈、森下大輔、大岡伸通、林秀敏
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒストンアセチル化酵素HBO1が足場非依存的増殖に与える影響 (2020)
  • Author(s): 飯田萌子、井上靖道、 林秀敏、今川正良、長田茂宏
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素USP7 による上皮間葉転換関連転写因子Twist のタンパク発現の制御機構 (2019)
  • Author(s): 渡辺信、柏原翔陽、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] 天然生理活性成分による小胞体ストレス応答の制御機序解明 (2019)
  • Author(s): 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、水上元、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] USP7はTwistの脱ユビキチン化酵素としてがんの浸潤に寄与する (2019)
  • Author(s): 渡辺信、柏原翔陽、宮嶋ちはる、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2019
• [Presentation] 転写共役因子TAZはp53活性を抑制し細胞老化を制御する (2019)
  • Author(s): 金尾佳美、宮嶋ちはる、川原田祐貴、鈴木千晶、三田村佳奈、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2019
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素による上皮間葉転換（EMT）関連転写因子Twistタンパクの発現制御 (2018)
  • Author(s): 渡辺信、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部大会
• [Presentation] Transcriptional coactivator TAZ negatively regulates tumor-suppressor p53 activity and cellular senescence (2018)
  • Author(s): 井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] TRB1によるCD44発現誘導を介したフェロトーシスの制御 (2018)
  • Author(s): 安田早希、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [Presentation] ストレス応答性転写因子ATF4を活性化する新規化合物の同定とその作用機構の解明 (2018)
  • Author(s): 野木村藍、田中輝、桂川結貴、石内勘一郎、松野倫代、伊藤友香、水上元、牧野利明、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [Presentation] がん原遺伝子産物c-Mycを制御する新規脱ユビキチン化酵素の同定とその機能解析 (2018)
  • Author(s): 吉田真南香、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [Presentation] クリシンはnon-genotoxicにATM-Chk2経路を活性化してp53を活性化させる (2018)
  • Author(s): 長坂真衣、橋本亮子、石内勘一郎、松野倫代、伊藤友香、水上元、牧野利明、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [Presentation] 上皮間葉転換（EMT）関連転写因子Twistを安定化する新規脱ユビキチン化酵素の同定とその機能解析 (2018)
  • Author(s): 渡辺信、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [Presentation] Identification and characterization of novel compounds that contribute to regulate endoplasmic reticulum stress response (2018)
  • Author(s): Muneshige Tokugawa, Yuka Itoh, Kan’ichiro Ishiuchi, Michiyo Matsuno, Hajime Mizukami, Toshiaki Makino, Yasumichi Inoue, Hidetoshi Hayashi
  • Organizer: 第７回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脱ユビキチン化酵素による脂質代謝関連転写因子SREBPタンパクの発現制御 (2018)
  • Author(s): 住田丈典、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] TRB1はFOXO1の転写活性を抑制することで糖新生を負に制御する (2018)
  • Author(s): 都築香里、伊藤友香、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 小胞体ストレス応答を抑制する新規活性成分の同定とその作用機序の解析 (2018)
  • Author(s): 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、井上靖道、林秀敏
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒストンアセチル化酵素HBO1がHeLa細胞の足場非依存的増殖能に与える影響 (2018)
  • Author(s): 飯田萌子、井上靖道、今川正良、白根道子、長田茂宏
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018