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新規パーキンソン病関連遺伝子midnolinの生理的、病理的な役割の解明

Research Project

Project/Area Number 18K06681
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionYamagata University

Principal Investigator

小原 祐太郎  山形大学, 医学部, 准教授 (40400270)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsmidnolin / MIDN / パーキンソン病
Outline of Annual Research Achievements

今年度は、Midnolin(MIDN)遺伝子プロモーターの解析に精力的に取り組んだ。ヒトSHSY5Y細胞をインスリンで刺激すると、MIDN遺伝子の発現がERK1/2あるいはPI3K依存的に亢進することがわかっていたが、その下流のシグナル伝達については不明であった。

SHSY5Y細胞からMIDN遺伝子プロモーター部位(-600 bp ~+125 bp)をクローニングし、ホタルルシフェラーゼ遺伝子と連結した。このルシフェラーゼ活性を定量することで、MIDNプロモーター活性の指標とした。さらに、このプロモーターを徐々に短くしたDNAコンストラクトを作製し活性を定量すると、-150 bpから-100 bpにプロモーター活性を負に調節する領域があること、さらに、-100 bpから-50 bpには正に調節する領域があることを見出した。転写因子に関したデータベースを利用して解析すると、-121 bpから-99 bpにはTFAP2のコンセンサス配列が、-71 bpから-57 bpにはAP-1とCREBのコンセンサス配列が存在することを見出した。これらの配列に変異を導入すると、プロモーター活性が大きく変化した。また、インスリンによりAP-1とCREBの活性が上昇し、ERK1/2とPI3Kシグナルを阻害すると、これらの転写因子の活性が減弱した。

以上のことから、インスリンはAP-1とCREBを活性化して、さらにはTFAP2の活性を抑制して、MIDN遺伝子の発現を誘導していることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MIDNプロモーターの解析を大きく進展することが出来て、実際に論文を投稿することが出来た。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、論文の査読で指摘された点を中心に追加実験を行い、論文の採択を目指していく。
具体的には、1)実際にAP-1やCREBなどの転写因子がMIDNプロモーター上に結合することを示すこと、2)初代培養神経細胞など、他の神経系の細胞でも同様の事象が再現出来ることを目標とする。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(10 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Open Access: 2 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Reply to: MIDN locus structural variants and Parkinson's disease risk.2020

    • Author(s)
      Yutaro Obara, Hidenori Sato, Takahiro Nakayama, Takeo Kato, Kuniaki Ishii
    • Journal Title

      Ann. Clin. Transl. Neurol.

      Volume: -

    • DOI

      10.1002/acn3.51011

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] Midnolin is a confirmed genetic risk factor for Parkinson’s disease.2019

    • Author(s)
      Yutaro Obara, Hidenori Sato, Takahiro Nakayama, Takeo Kato, Kuniaki Ishii
    • Journal Title

      Ann. Clin. Transl. Neurol.

      Volume: 6(11) Pages: 2205-2211

    • DOI

      10.1002/acn3.50914

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] MIDN遺伝子座の構造変化とパーキンソン病の発症リスクについて2020

    • Author(s)
      小原祐太郎、佐藤秀則、中山貴博、加藤丈夫、石井邦明
    • Organizer
      第71回 日本薬理学会北部会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] パーキンソン病の新規リスク遺伝子Midnolinの発現調節機構の解明2020

    • Author(s)
      提箸尚貴、小原祐太郎、丸山央記、石井邦明
    • Organizer
      第71回 日本薬理学会北部会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 日本と英国において、MIDN遺伝子はパーキンソン病の強いリスク遺伝子である。2020

    • Author(s)
      小原祐太郎、佐藤秀則、中山貴博、加藤丈夫、石井邦明
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] PC12細胞において、ERK5によるKv4.2のリン酸化によって、A電流の不活性化が抑制される。2020

    • Author(s)
      樫野友利奈、小原祐太郎、岡本洋介、実吉岳郎、林康紀、石井邦明
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Midnolinとパーキンソン病の関連性2019

    • Author(s)
      提箸尚貴、小原祐太郎、石井邦明
    • Organizer
      第70回日本薬理学会北部会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Midnolinは神経突起伸展とparkinユビキチンリガーゼの発現を促進し、パーキンソン病と関連する。2019

    • Author(s)
      小原祐太郎、今井亨、提箸尚貴、佐藤秀則、武田裕司、加藤丈夫、石井邦明
    • Organizer
      第92回 日本薬理学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Midnolin is a novel risk factor for Parkinson's Disease and regulates expression of parkin and other causative genes.2018

    • Author(s)
      小原祐太郎、今井亨、佐藤秀則、武田裕司、加藤丈夫、石井邦明
    • Organizer
      第18回 World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] パーキンソン病に関する最新の話題2018

    • Author(s)
      小原 祐太郎
    • Organizer
      日本早期認知症学会春季ワークショップ2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Invited

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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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