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原発性胆汁性胆管炎に伴う掻痒症遷延の分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18K06707
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionNigata University of Phermacy and Applied Life Sciences

Principal Investigator

前田 武彦  新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (50271010)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長谷川 拓也  新潟薬科大学, 薬学部, 助手 (80813287)
川原 浩一  新潟薬科大学, 薬学部, 准教授 (10347015)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords胆汁うっ滞性そう痒 / ガストリン放出ペプチド / DREADD / そう痒 / 胆汁うっ滞 / 脊髄 / グリア細胞
Outline of Annual Research Achievements

マウスの胆管結紮(BDL)により胆汁うっ滞性そう痒モデルの作成手技を確立し、痒み感覚を伝導するガストリン放出ペプチド(GRP)の機能的検討を遺伝子改変マウスを用いて行った。GRP遺伝子プロモーター下流にCreを挿入したマウス(GRP-Cre)とDREADDマウス(ROSA26-hM4Di-mCitrine)を交配させることにより、GRP発現細胞にhM4Diを発現するマウス(GRP-DREADD)を作出した。GRP-DREADDマウスをBDL処置することにより、野生型マウスと同様のscratch行動が観察された。BDL処置は、GRP-DREADDマウスの後根神経節(DRG)におけるGRP mRNA発現上昇を生じた。BDL処置後のGRP-DREADDマウスのDRGの組織切片を観察したところmCitrine蛍光陽性細胞がみとめられた。GRP神経活動を抑制するために、hM4Diに対する排他的アゴニストであるclozapine N-oxide(CNO)をGRP-Creマウスに投与した。標準的投与量では、死亡例が認められたため、GRP-DREADDヘテロマウスとGRP-DREADDホモマウスを用いて、至適用量の決定を行った。GRP-DREADDマウスにCNO投与をしところ、BDL誘発scratch行動は減弱した。一方、GRP-Creマウスへの投与では、BDL誘発scratch行動に変化は認められなかった。以上の結果より、GRP細胞活動がBDL誘発性掻痒行動に関与することが示唆される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

DREADDマウスに続きGRP細胞の機能解析を行うために、他系統の遺伝子改変マウスの入手を必要としていたが、コロナ禍の影響でマウスの調達に時間を要した。そのため、他系統のマウスを使用する実験は2021年度に実施予定である。

Strategy for Future Research Activity

MrgprD陽性細胞のGRP遺伝子を特異的にノックアウトする遺伝子改変マウスの入手を行い、系統維持を確認した後、実験に供する。同マウスを用いてBDL誘発性掻痒行動の発現を調べる。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(5 results)

All 2021 2020 Other

All Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] 9月齢5xFADマウスの記憶障害に及ぼすGpnmb遺伝子の影響2021

    • Author(s)
      前田武彦
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 新規癌悪液質マウスモデルの確立と特性2020

    • Author(s)
      前田武彦
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスにおけるGpnmb遺伝子の機能解析2020

    • Author(s)
      川原 浩一、熊倉 夏希、小嶋 雪菜、長谷川 拓也、前田 武彦
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 肺がん骨移植による悪液質モデルの作製と解析2020

    • Author(s)
      長谷川 拓也、山崎 知槻、羽田 裕介、川原 浩一、前田 武彦
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Remarks] 新潟薬科大学薬学部薬効薬理学研究室

    • URL

      https://nupalspharmacology.wixsite.com/-lab

    • Related Report
      2019 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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