Development of cancer-specific drug carriers possessing comprehensive inhibitory effect of ABC transporters
| Project/Area Number |
18K06790
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
森本 かおり 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (90401009)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荻原 琢男 高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (80448886)
石井 敬 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (00735714)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | Dextran / 多剤耐性 / transporter / デキストラン / EPR効果 / ABCトランスポーター / Drug delivery system / 多剤耐性克服 / DDS / がん多剤耐性克服 / ABC transporter |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん多剤耐性克服能を有した薬物送達システムの開発に資することを目的に、生体適合性・生分解性の高いDextran(Dex)に着目し、そのMDR1, BCRPおよびMRP1阻害効果について検討した。
①MDR1, BCRPあるいはMRP1を高発現させたSf9 膜ベシクルを用い、特異的蛍光基質(MDR1, N-methylquinidine; BCRP, Lucifer Yellow; MRP1, BCECF)の取り込みに対するDex (分子量4 kDaおよび70kDa) の阻害効果を検討した。その結果、4 kDaおよび70kDa のDexは、各々1 mMおよび0.5 mMの濃度においてもMDR1を阻害しなかったが、BCRPおよびMRP1を介した排出輸送を有意に抑制した。
②多剤耐性関連輸送体を発現させたKB-3-1細胞(KB/MDR, KB/BCRP, KB/MRP1)を用い、特異的蛍光基質(MDR1, rhodamine 123; BCRP, Hoechst 33342; MRP1, BCECF)の排出輸送に対するDexの阻害効果を検討した。しかし、KB/MDR, KB/BCRPあるいはKB/MRP1を用いた排出輸送実験では、Dex(4kDa, 70kDa)は、いずれの輸送体発現細胞においても蛍光基質の細胞内保持率に影響を及ぼさなかった。
Dexは細胞膜透過過程を必要としない膜ベシクル系ではBCRPやMRP1と相互作用しその基質輸送を阻害するが、膜透過過程を必要とする細胞系においては、これらを阻害しなかったことから、Dexと輸送体の相互作用部位は細胞の内側であることが推察された。Dexはendocytosisにより細胞に取り込まれることが知られているが、おそらくendosomeから脱出できないこと等が起因して、輸送体への阻害効果を発揮できないものと推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
2019年度に病気療養のため１年間休職したため、遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①Dextran修飾体による多剤耐性関連輸送体阻害効果の差異について、検討を加える。具体的には、DEAE-Dextran, Dextran sulfate, Q-Dextran, 未修飾DextranのMDR1, BCRP, MRP1阻害効果を、輸送体高発現Sf-9膜ベシクル、各種輸送体高発現細胞(KB/MDR1, KB/BCRP, KB/MRP1)を用いて、比較検討する。
②細胞レベルで強い阻害が認められる基剤を発見できた場合、in vivo担癌マウスでのがん組織集積性実験を行い、コンセプトの検証を行う。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
