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発生期にリーリンにより誘導される神経細胞凝集は大脳新皮質層構造の起点となるか?

Research Project

Project/Area Number 18K06842
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48010:Anatomy-related
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

林 周宏  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60373354)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywords大脳新皮質 / 神経細胞 / 細胞凝集 / リーリン / N-カドヘリン / 脂質ラフト / Dab1 / Dbnl / 層構造 / 発生
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、発生期哺乳類大脳新皮質において脳室面付近で誕生した興奮性神経細胞が脳表面下の辺縁帯直下まで移動した直後に、神経細胞同士が互いに集積する現象の分子機構を明らかにすることを目的に行った。2020年度までの研究により、辺縁帯に存在するカハール・レチウス細胞から分泌されるリーリンが細胞凝集形成機能を持つこと、この凝集形成にN-カドヘリン、Nck2、Dbnlが関与していることを見出した。さらに、N-カドヘリン、リーリンシグナルのハブタンパク質として機能するDab1分子、Dab1の下流分子であるphosphatidylinositol-3 kinase(PI3K)等が、リーリン刺激により脂質ラフトに移行することを生化学的解析・プロテオーム解析等により明らかにした。2021年度は、まず、PI3Kがリーリンによって誘導される細胞凝集塊形成に関与するか検討した。子宮内マウス胎仔脳電気穿孔法により、リーリン発現プラスミドおよび機能喪失型PI3K発現プラスミドを発生期胎仔大脳新皮質に異所性に共発現させると、形成される神経細胞凝集塊が異形態になった。このことは、リーリンによる神経細胞凝集形成にPI3Kが関与することを示している。さらに、PI3Kの下流候補分子として、Girdin、Arl4cを見出した。各分子のノックダウンもまた、リーリン誘導型神経細胞凝集塊を異形態にすることを見出した。これらの結果により、リーリンによる細胞凝集形成機構において、リーリン-受容体-Dab1-PI3K-Girdin, Arl4c-N-カドヘリンとシグナル伝達が起こる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初立てていた仮説とは研究結果が異なったため、本研究の完遂のために更なる実験が必要となった。
申請者が所属する研究室でスタッフ2名が他大学に異動となった。新たに2名がスタッフに加入したが、就任したばかりで不慣れなこともあり、申請者の本研究以外の業務が大幅に増加し、研究に十分な時間を費やすことができなかった。

Strategy for Future Research Activity

2022年度は、リーリンにより神経細胞凝集が誘導される分子メカニズムの全貌解明のための実験を行う。昨年度までの研究により、リーリンにより誘導される神経細胞凝集塊形成にPI3K、Girdin、Arl4c、Nck2、Dbnlが関与することを明らかにしたため、これらの分子が実際にリーリンによるN-カドヘリン依存的な細胞接着力の増加に関与するか生化学的実験等で明らかにする。また、移動神経細胞でこれらの分子を発現抑制した場合に、大脳新皮質組織形成にどのような異常が生じるか、子宮内マウス胎仔脳電気穿孔法等を用いて実験・観察する。これらの実験により、当現象のシグナル経路の全容を明らかにし、また、結果をまとめて論文投稿する予定である。

Report

(4 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(12 results)

All 2021 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Both excitatory and inhibitory neurons transiently form clusters at the outermost region of the developing mammalian cerebral neocortex2019

    • Author(s)
      Shin Minkyung、Kitazawa Ayako、Yoshinaga Satoshi、Hayashi Kanehiro、Hirata Yukio、Dehay Colette、Kubo Ken‐ichiro、Nakajima Kazunori
    • Journal Title

      The Journal of Comparative Neurology

      Volume: 527 Pages: 1577-1597

    • DOI

      10.1002/cne.24634

    • Related Report
      2019 Research-status Report 2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Drebrin-like (Dbnl) Controls Neuronal Migration via Regulating N-Cadherin Expression in the Developing Cerebral Cortex2019

    • Author(s)
      Inoue Seika、Hayashi Kanehiro、Fujita Kyota、Tagawa Kazuhiko、Okazawa Hitoshi、Kubo Ken-ichiro、Nakajima Kazunori
    • Journal Title

      J Neurosci.

      Volume: 39 Pages: 678-691

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1634-18.2018

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 分泌性糖タンパク質ReelinによるN-cadherin動態制御2021

    • Author(s)
      林周宏、久保健一郎、仲嶋一範
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 移植と新規開発した細胞減少培養系を用いた海馬CA1および大脳新皮質錐体細胞の移動様式を決定する要因の探索2021

    • Author(s)
      北澤彩子、吉永怜史、シン ミンギョン、林周宏、佐野ひとみ、大石康二、久保健一郎、仲嶋一範
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 分泌性糖タンパク質ReelinによるN-cadherinの制御機構2019

    • Author(s)
      林 周宏 、井上聖香、仲尾信彦、久保健一郎、安達泰治、仲嶋一範
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会合同大会(Neuro2019)
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] マウス海馬CA1と大脳新皮質錐体細胞の放射状グリア線維依存的な移動様式の違いについての解析2019

    • Author(s)
      北澤彩子、シン ミンギョン、林周宏、久保健一郎、仲嶋一範
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会合同大会(Neuro2019)
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 発生中の大脳新皮質において辺縁帯直下に認める比較的未成熟な神経細胞の凝集構造についての知見2019

    • Author(s)
      久保健一郎、シン ミンギョン、北澤彩子、吉永怜史、林周宏、仲嶋一範
    • Organizer
      第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 異所移植による発生期のマウス海馬CA1及び大脳新皮質の移動についての解析2019

    • Author(s)
      北澤彩子、シン ミンギョン、林周宏、久保健一郎、仲嶋一範
    • Organizer
      第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Drebrin-like (Dbnl) controls neuronal migration via regulating N-cadherin expression in the developing mouse cerebral neocortex2018

    • Author(s)
      Seika Inoue, Kanehiro Hayashi, Kyota Fujita, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
    • Organizer
      2018 The American Society for Cell Biology (ASCB) Annual Meeting
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Reelin controls N-cadherin-dependent neuronal adhesion by a couple of mechanisms in the developing mouse cortex2018

    • Author(s)
      Kanehiro Hayashi, Nobuhiko Nakao, Seika Inoue, Taiji Adachi, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
    • Organizer
      第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会 合同年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Reelin-DBNL signaling regulates neuronal migration via N-cadherin/α-N-catenin complex in the intermediate zone and multipolar cell accumulation zone of the developing mouse cerebral neocortex2018

    • Author(s)
      Seika Inoue, Kanehiro Hayashi, Kyota Fujita, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
    • Organizer
      第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会 合同年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 発生期哺乳類大脳皮質における神経細胞移動は癌細胞の間葉上皮転換と同じ仕組みを持つか?2018

    • Author(s)
      林周宏、井上聖香、久保健一郎、仲嶋一範
    • Organizer
      第37回分子病理学研究会はがくれシンポジウム
    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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