The role of RTP4, a regulatory molecule of MOPr-DOPr heteromer, as a new therapeutic target of pain treatment

• Project/Area Number: 18K06894
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Fujita Wakako 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30382328)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: オピオイド鎮痛薬 / RTP4 / モルヒネ鎮痛耐性形成 / オピオイド受容体ヘテロ二量体 / オピオイド / Opioid / MOPr-DOPr / 鎮痛耐性形成 / MOPr-DOPr heteromer / Heterodimer / モルヒネ鎮痛耐性 / MOPr-DOPr ヘテロ二量体 / 疼痛治療

Outline of Final Research Achievements

This study of 3-years project revealed that (1) The decrease in Gi signal after repeated MOPr activation was not suppressed by RTP4 siRNA; (2) The development of antinociceptive tolerance to morphine was partially but significantly suppressed in RTP4 conditional knockout mice; (3) The increase in MOPr-DOPr heteromer formation is mediated via the interaction between MOPr or DOPr and intracellular domain of RTP4. These results suggest that the interaction between intracellular domain of RTP4 and opioid receptors leads to decrease in the opioid receptor signaling and is involved in the mechanism of antinociceptive tolerance to morphine.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、RTP4 の細胞内領域を介するオピオイド受容体制御作用とモルヒネ鎮痛耐性形成関与することが明らかになった。RTP4 の細胞内アミノ酸領域が真に MOPr-DOPr ヘテロ二量体の形成や成熟、細胞膜輸送に関わることのin vitro における確認・再検証や、当初計画していた RTP4 の当該領域に対する干渉ペプチドの合成や、そのモルヒネ鎮痛耐性形成に及ぼす影響の解析に至らなかった。しかしながら、今後の研究展開のための礎になる重要な成果が得られた。今後も、RTP4とオピオイド受容体との相互作用の阻害作用のある物質を探索し、オピオイド耐性形成の抑制戦略の開発に寄与する研究を継続したい。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [Int'l Joint Research] マウントサイナイ医科大学(米国)
• [Journal Article] MOPr-DOPr heteromer: the meaning and possibility as novel therapeutic target for pain control (2021)
  • Author(s): 藤田和歌子.
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 156 Issue: 3 Pages: 134-138
  • DOI: 10.1254/fpj.20103
  • NAID: 130008032916
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aiming at Ideal Therapeutics-MOPr/DOPr or MOPr-DOPr Heteromertargeting Ligand (2020)
  • Author(s): Fujita Wakako
  • Journal Title: Current Topics in Medicinal Chemistry Volume: 20 Issue: 31 Pages: 2843-2851
  • DOI: 10.2174/1568026620666200423095231
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Possible Role of MOPr-DOPr Heteromers and Its Regulatory Protein RTP4 at Sensory Neurons in Relation to Pain Perception (2020)
  • Author(s): Fujita Wakako
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 14 Pages: 1-7
  • DOI: 10.3389/fncel.2020.609362
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of μ-δ opioid receptor heteromers inhibits neuropathic pain behavior in rodents (2020)
  • Author(s): Tiwari Vinod、He Shao-Qiu、Huang Qian、Liang Lingli、Yang Fei、Chen Zhiyong、Tiwari Vineeta、Fujita Wakako、Devi Lakshmi A.、Dong Xinzhong、Guan Yun、Raja Srinivasa N.
  • Journal Title: PAIN Volume: 161 Issue: 4 Pages: 842-855
  • DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001768
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of a opioid receptor chaperone protein, RTP4, by morphine. (2019)
  • Author(s): Wakako Fujita, Mini Yokote, Ivone Gomes, Achla Gupta, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi,
  • Journal Title: Mol Pharmacol. Volume: 95 Issue: 1 Pages: 11-19
  • DOI: 10.1124/mol.118.112987
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] モルヒネ鎮痛耐性形成における受容体運搬タンパク質 RTP4 の関与 (2021)
  • Author(s): 藤田和歌子、黒岩祐介、川西雅史
  • Organizer: 第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [Presentation] ミクログリア細胞における LPS 刺激による JAK 経路を介した受容体輸送シャペロンタンパク質 RTP4 の発現制御 (2021)
  • Author(s): 黒岩祐介、金子雅幸、藤田和歌子
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2021
• [Presentation] オピオイド受容体と鎮痛耐性 (2021)
  • Author(s): 藤田和歌子
  • Organizer: 第141回日本薬学会年会
• [Presentation] 視床下部における受容体運搬タンパク質RTP4 のモルヒネ鎮痛耐性形成への関与 (2021)
  • Author(s): 川西雅史、藤田和歌子
  • Organizer: 第141回日本薬学会年会
• [Presentation] Regulation of receptor chaperone molecule RTP4 in microglial cells under the inflammatory stress (2021)
  • Author(s): Yusuke Kuroiwa, Wakako Fujita.
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Regulation of receptor chaperone molecule RTP4 in neuronal cells by opioid receptor activation. (2021)
  • Author(s): Wakako Fujita, Jun Aruga
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Role of an endogenous chaperone protein, RTP4, on MOPr-DOPr Heterodimer upregulation. (2019)
  • Author(s): Wakako Fujita, Mini Yokote, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi.
  • Organizer: The 50th The International Narcotics Research Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MOPr-DOPr ヘテロ二量体形成における Receptor transporter protein 4 の役割と鎮痛耐性形成への関与. (2019)
  • Author(s): 藤田和歌子, 横手未仁, 植田弘師, Lakshmi A. Devi.
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] オピオイド受容体活性化における Receptor transporter protein の発現変動. (2019)
  • Author(s): 横手未仁, 植田弘師, Lakshmi A. Devi, 藤田和歌子.
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 藤田 和歌子、横手 未仁、川西 雅史、黒岩 祐介、デビ ラクシュミ. (2019)
  • Author(s): GPCR シャペロン分子 RTP4 のオピオイド受容体制御における役割の解明.
  • Organizer: 第43回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
• [Presentation] MOPr-DOPr ヘテロ二量体シャペロンタンパク質 Receptor transporter protein 4 の生理的役割についての検討. (2018)
  • Author(s): 藤田和歌子, Lakshmi Devi.
  • Organizer: 第138回日本薬学会年会
• [Presentation] モルヒネ耐性形成機序における Receptor transporter protein 4 および MOPr-DOPr ヘテロ二量体の関与. (2018)
  • Author(s): 横手未仁, 植田弘師, Lakshmi Devi, 藤田和歌子.
  • Organizer: 第138回日本薬学会年会
• [Presentation] MOPr-DOPr ヘテロ二量体形成促進機序におけるシャペロン分子 Receptor transporter protein 4 の役割. (2018)
  • Author(s): 横手未仁, 植田弘師, Lakshmi Devi, 藤田和歌子.
  • Organizer: 第40回日本疼痛学会
• [Presentation] Role of endogenous chaperone protein RTP4 in opioid receptor heteromer regulation. (2018)
  • Author(s): Wakako Fujita, Mini Yokote, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi.
  • Organizer: 第40回日本疼痛学会
• [Presentation] The role of endogenous chaperone protein RTP4 in Opioid Receptor Heteromer Regulation. (2018)
  • Author(s): Wakako Fujita, Mini Yokote, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi.
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 長崎大学医歯薬学総合研究科フロンティア生命科学分野
  • URL: http://www.mdp.nagasaki-u.ac.jp/frontier/04_fujita.html