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The role of RTP4, a regulatory molecule of MOPr-DOPr heteromer, as a new therapeutic target of pain treatment

Research Project

Project/Area Number 18K06894
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

藤田 和歌子  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30382328)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsOpioid / RTP4 / MOPr-DOPr / 鎮痛耐性形成 / MOPr-DOPr heteromer / Heterodimer / モルヒネ鎮痛耐性 / MOPr-DOPr ヘテロ二量体 / オピオイド / 疼痛治療
Outline of Annual Research Achievements

オピオイド鎮痛薬は慢性疼痛の重要な治療薬であるが、鎮痛耐性発現がその有効利用を困難にしている。2 種類のオピオイド受容体からなる MOPr-DOPr ヘテロ二量体の形成が鎮痛耐性発現に関わるとされているが、その発現機構は未解明である。本研究では、MOPr-DOPr ヘテロ二量体とその制御分子 RTP4 の相互作用およびそれを介する鎮痛耐性形成機構を解明することを目的としている。さらに RTP4 の阻害による鎮痛耐性の改善効果を検証し、新たな治療薬標的を提案する。
本研究は、慢性疼痛に対する新規治療薬の開発ならびに臨床応用への基盤構築を目指す。これまでに、In vivo における 脳内 RTP4 の有無がオピオイド耐性形成へ及ぼす影響の解明に取り組んでいる。本年度は、昨年度までに観察した、in vivo の以下の実験の再現性の確認を行なった。具体的には、視床下部室傍核 (PVN) 領域における RTP4 の部分的欠損によって、モルヒネ 10 mg/kg の反復投与による鎮痛効果の減弱(鎮痛耐性形成)の有意な抑制が再現できることを確認した。特に、実験群である Cre-EGFP 発現 AAV 投与に対し、対照群として溶媒ではなく、 EGFP 発現 AAV を投与した群を作成し、より正確な評価を行なった。今後は、モルヒネ鎮痛耐性形成マウスの脳における、RTP4 の脳内発現分布と、PVN 以外の脳領域における RTP4 mRNA 量の経日的変化の解析、MOPr-DOPr ヘテロ二量体との共局在などを組織科学的に解析する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

公務のエフォートが増え、研究時間の確保が困難であり、in vivo, in vitro ともに予定した実験が遂行できなかった。

Strategy for Future Research Activity

R2 年度の研究成果に基づき、次年度では引き続き、In vivo でのRTP4 の有無による MOPr-DOPr ヘテロ二量体形成への影響を解析する。特に、RTP4 floxed マウスにおいて、モルヒネ反復投与後の RTP4 mRNA 変化する脳部位をより詳細に解析する。今回は PVN に注目したが、他の脳部位の関与の可能性を検討するため、各脳部位における RTP4 mRNA 量の経日的な変化を解析予定である。さらに、組織科学的解析を用いて、モルヒネ鎮痛耐性形成マウスの脳内における RTP4 と MOPr-DOPr ヘテロ二量体の相互作用を解析する。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(20 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)

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      2019 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] マウントサイナイ医科大学(米国)

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      2018 Research-status Report
  • [Journal Article] Aiming at Ideal Therapeutics-MOPr/DOPr or MOPr-DOPr Heteromertargeting Ligand2020

    • Author(s)
      Fujita Wakako
    • Journal Title

      Current Topics in Medicinal Chemistry

      Volume: 20 Pages: 2843-2851

    • DOI

      10.2174/1568026620666200423095231

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Possible Role of MOPr-DOPr Heteromers and Its Regulatory Protein RTP4 at Sensory Neurons in Relation to Pain Perception2020

    • Author(s)
      Fujita Wakako
    • Journal Title

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      Volume: 14 Pages: 1-7

    • DOI

      10.3389/fncel.2020.609362

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Activation of μ-δ opioid receptor heteromers inhibits neuropathic pain behavior in rodents2020

    • Author(s)
      Tiwari Vinod、He Shao-Qiu、Huang Qian、Liang Lingli、Yang Fei、Chen Zhiyong、Tiwari Vineeta、Fujita Wakako、Devi Lakshmi A.、Dong Xinzhong、Guan Yun、Raja Srinivasa N.
    • Journal Title

      PAIN

      Volume: 161 Pages: 842-855

    • DOI

      10.1097/j.pain.0000000000001768

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulation of a opioid receptor chaperone protein, RTP4, by morphine.2019

    • Author(s)
      Wakako Fujita, Mini Yokote, Ivone Gomes, Achla Gupta, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi,
    • Journal Title

      Molecular Pharmacology

      Volume: 95 Pages: 11-19

    • DOI

      10.1124/mol.118.112987

    • Related Report
      2019 Research-status Report 2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] オピオイド受容体と鎮痛耐性2021

    • Author(s)
      藤田和歌子
    • Organizer
      第141回日本薬学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 視床下部における受容体運搬タンパク質RTP4 のモルヒネ鎮痛耐性形成への関与2021

    • Author(s)
      川西雅史、藤田和歌子
    • Organizer
      第141回日本薬学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Regulation of receptor chaperone molecule RTP4 in microglial cells under the inflammatory stress2021

    • Author(s)
      Yusuke Kuroiwa, Wakako Fujita.
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Regulation of receptor chaperone molecule RTP4 in neuronal cells by opioid receptor activation.2021

    • Author(s)
      Wakako Fujita, Jun Aruga
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Role of an endogenous chaperone protein, RTP4, on MOPr-DOPr Heterodimer upregulation.2019

    • Author(s)
      Wakako Fujita, Mini Yokote, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi.
    • Organizer
      The 50th The International Narcotics Research Conference 2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MOPr-DOPr ヘテロ二量体形成における Receptor transporter protein 4 の役割と鎮痛耐性形成への関与.2019

    • Author(s)
      藤田和歌子, 横手未仁, 植田弘師, Lakshmi A. Devi.
    • Organizer
      第13回日本緩和医療薬学会年会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] オピオイド受容体活性化における Receptor transporter protein の発現変動.2019

    • Author(s)
      横手未仁, 植田弘師, Lakshmi A. Devi, 藤田和歌子.
    • Organizer
      第13回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 藤田 和歌子、横手 未仁、川西 雅史、黒岩 祐介、デビ ラクシュミ.2019

    • Author(s)
      GPCR シャペロン分子 RTP4 のオピオイド受容体制御における役割の解明.
    • Organizer
      第43回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] MOPr-DOPr ヘテロ二量体シャペロンタンパク質 Receptor transporter protein 4 の生理的役割についての検討.2018

    • Author(s)
      藤田和歌子, Lakshmi Devi.
    • Organizer
      第138回日本薬学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] モルヒネ耐性形成機序における Receptor transporter protein 4 および MOPr-DOPr ヘテロ二量体の関与.2018

    • Author(s)
      横手未仁, 植田弘師, Lakshmi Devi, 藤田和歌子.
    • Organizer
      第138回日本薬学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] MOPr-DOPr ヘテロ二量体形成促進機序におけるシャペロン分子 Receptor transporter protein 4 の役割.2018

    • Author(s)
      横手未仁, 植田弘師, Lakshmi Devi, 藤田和歌子.
    • Organizer
      第40回日本疼痛学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Role of endogenous chaperone protein RTP4 in opioid receptor heteromer regulation.2018

    • Author(s)
      Wakako Fujita, Mini Yokote, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi.
    • Organizer
      第40回日本疼痛学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] The role of endogenous chaperone protein RTP4 in Opioid Receptor Heteromer Regulation.2018

    • Author(s)
      Wakako Fujita, Mini Yokote, Hiroshi Ueda, Lakshmi A. Devi.
    • Organizer
      The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 長崎大学医歯薬学総合研究科フロンティア生命科学分野

    • URL

      http://www.mdp.nagasaki-u.ac.jp/frontier/04_fujita.html

    • Related Report
      2018 Research-status Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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