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Regulation of cell proliferation through interaction between Arl4c and IQGAP1 in pancreatic cancer.

Research Project

Project/Area Number 18K06956
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

松本 真司  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (20572324)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
KeywordsArl4c / IQGAP1 / MMP14 / 膵がん / 転移 / アンチセンス核酸 / Wnt / GREB1 / MT1-MMP / 細胞浸潤 / Ras
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、「Arl4cによるIQGAP1との相互作用を介した新規の膵がん細胞の増殖制御機構」を明らかにすることを目的とし、前年度までに、Arl4cはIQGAP1と相互作用し、IQGAP1とMT1-MMP(MMP14)の細胞膜への局在制御することで、膵がん細胞の浸潤能を促進することが示された。また、Arl4cに対するアンチセンス核酸(ASO)は、膵がんのリンパ節転移を有意に抑制した。この結果をもとに、2021年度は以下の研究成果を得た。
(1) 蛍光標識したArl4cに対するASOを同所移植した膵がんマウスモデルに皮下投与したところ、ASOは膵臓に集積し、特に腫瘍病変に高度に蓄積していた。組織切片を作製したところ、ASOは全身投与後に膵臓の腫瘍細胞内に取り込まれており、一方で近傍の正常膵組織には蓄積を認めなかった。(2) 腫瘍組織からRNAおよびタンパクを抽出したところ、Arl4c ASOは、タンパクおよびmRNAレベルでArl4cの発現を減少させた。(3)原発膵臓腫瘍から抽出したRNAを用いてRNA-seq解析を行った。階層的クラスタリングによって、Arl4c ASOによって腫瘍部における遺伝子発現の有意な変化が認められた。Ingenuity Pathway Analysis(IPA)による発現変動遺伝子群のパスウェイ解析を行ったところ、細胞運動や浸潤への関与が予測され、in vitroで明らかにしてきたArl4cの機能解析の結果を支持するものであった。
本研究により、Arl4cを軸とした膵癌の新たな浸潤機構が解明され、またArl4cが膵癌の有望な治療標的である可能性が示唆された。Arl4cは膵癌の重要なドライバーであるKRasの下流のエフェクターとして機能し、かつ膵癌の最大の死亡原因である転移の新たな分子基盤を形成することから、膵癌の病態解明、治療法開発の進展が期待される。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(20 results)

All 2022 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 6 results) Presentation (10 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] RAF1-MEK/ERK pathway-dependent ARL4C expression promotes ameloblastoma cell proliferation and osteoclast formation.2022

    • Author(s)
      Fujii S, Ishibashi T, Kokura M, Fujimoto T, Matsumoto S, Shidara S, Kurppa KJ, Pape J, Caton J, Morgan PR, Heikinheimo K, Kikuchi A, Jimi E, Kiyoshima T.
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 256(1) Pages: 119-133

    • DOI

      10.1002/path.5814

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Localization of KRAS downstream target ARL4C to invasive pseudopods accelerates pancreatic cancer cell invasion.2021

    • Author(s)
      Harada A, Matsumoto S, Yasumizu Y, Shojima K, Akama T, Eguchi H, Kikuchi A.
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 10

    • DOI

      10.7554/elife.66721

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TAZ inhibits acinar cell differentiation but promotes immature ductal cell proliferation in adult mouse salivary glands.2021

    • Author(s)
      Miyachi Y, Nishio M, Otani J, Matsumoto S, Kikuchi A, Mak TW, Maehama T, Suzuki A.
    • Journal Title

      Genes to Cells,

      Volume: 26(9) Pages: 714-726

    • DOI

      10.1111/gtc.12879

    • NAID

      120007148944

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] ARL4C is associated with initiation and progression of lung adenocarcinoma and represents a therapeutic target2020

    • Author(s)
      Kimura Kenji、Matsumoto Shinji、Harada Takeshi、Morii Eiichi、Nagatomo Izumi、Shintani Yasushi、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 111 Pages: 951-961

    • DOI

      10.1111/cas.14303

    • Related Report
      2020 Research-status Report 2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Palmitoylated CKAP4 regulates mitochondrial functions through an interaction with VDAC2 at ER&[minus]mitochondria contact sites.2020

    • Author(s)
      Harada, T., Sada, R., Osugi, Y., Matsumoto, S., Matsuda, T., Hayashi-Nishino, M., Nagai, T., Harada, A., Kikuchi, A.
    • Journal Title

      J Cell Sci.

      Volume: 133 Issue: 21

    • DOI

      10.1242/jcs.249045

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GREB1 induced by Wnt signaling promotes development of hepatoblastoma by suppressing TGFβ signaling.2019

    • Author(s)
      Matsumoto S, Yamamichi T, Shinzawa K, Kasahara Y, Nojima S, Kodama T, Obika S, Takehara T, Morii E, Okuyama H, Kikuchi A.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 28 Pages: 3882-3882

    • DOI

      10.1038/s41467-019-11533-x

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chemically Modified Antisense Oligonucleotide Against ARL4C Inhibits Primary and Metastatic Liver Tumor Growth2019

    • Author(s)
      Harada Takeshi、Matsumoto Shinji、Hirota Suguru、Kimura Hirokazu、Fujii Shinsuke、Kasahara Yuuya、Gon Hidetoshi、Yoshida Toshihiko、Itoh Tomoo、Haraguchi Naotsugu、Mizushima Tsunekazu、Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Nojima Satoshi、Morii Eiichi、Fukumoto Takumi、Obika Satoshi、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Mol. Cancer Ther.

      Volume: 18 Pages: 602-612

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-18-0824

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      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Wnt/β-catenin signaling, which is activated in odontomas, reduces Sema3A expression to regulate odontogenic epithelial cell proliferation and tooth germ development2019

    • Author(s)
      Fujii Shinsuke、Nagata Kengo、Matsumoto Shinji、Kohashi Ken-ichi、Kikuchi Akira、Oda Yoshinao、Kiyoshima Tamotsu、Wada Naohisa
    • Journal Title

      SCIENTIFIC REPORTS

      Volume: 9 Pages: 4257-4257

    • DOI

      10.1038/s41598-019-39686-1

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Wnt標的遺伝子GREB1の組織特異的発現制御と肝細胞がんの増殖制御機構2021

    • Author(s)
      松本真司
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝細胞がんにおけるWnt標的遺伝子GREB1の発現と細胞増殖制御2020

    • Author(s)
      瀬田 みなみ, 松本 真司, 福本 巧, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 悪性黒色腫におけるGREB1 isoform 4の発現機構解析と治療への応用2020

    • Author(s)
      新沢 康英, 松本 真司, 種村 篤, 藤本 学, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] パルミトイル化CKAP4はVDAC2を介してミトコンドリア機能を制御する2020

    • Author(s)
      原田 武志, 佐田 遼太, 大杉 祥仁, 松本 真司, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Wntシグナル標的遺伝子GREB1によるTGFβシグナルの抑制を介した肝芽腫形成の制御2020

    • Author(s)
      松本 真司, 山道 拓, 新沢 康英, 奥山 宏臣, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Recruitment of KRAS downstream target ARL4C to memblane protrusions accelerates pancreatic cancer cell invasion2020

    • Author(s)
      Akikazu Harada, Shinji Matsumoto, Akira Kikuchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] DKK1-CKAP4 signaling is associated with poor prognosis of HCC and CKAP4 might represent a novel therapeutic target2020

    • Author(s)
      Kosuke Iguchi, Hidetoshi Gon, Hirokazu Kimura, Shinji Matsumoto, Takumi Fukumoto, Akira Kikuchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 肝腫瘍に対するARL4Cを標的としたアンチセンス核酸を用いた新規がん治療法の開発2019

    • Author(s)
      原田武志
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Arl4cを標的とした新規肺腺癌治療薬の開発2019

    • Author(s)
      木村賢二
    • Organizer
      第72回日本癌学会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Arl4cとIQGAP1の相互作用による膵がん細胞の増殖制御機構2018

    • Author(s)
      赤間 俊之
    • Organizer
      第91回日本生化学会大会
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      2018 Research-status Report
  • [Remarks] 大阪大学医学部分子病態生化学

    • URL

      https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/

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      2020 Research-status Report
  • [Remarks] 大阪大学大学院 医学系研究科 分子病態生化学 ホームページ

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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