| Project/Area Number |
18K06972
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
藤田 英俊 東京医科大学, 医学部, 講師 (90571802)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ウォルフラム症候群 / シノビオリン / 小胞体ストレス / β 細胞 / インスリン / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wolfram 症候群 (ウォルフラム症候群)は、常染色体劣性遺伝性疾患であり、日本における患者数はおよそ200人である。代表的な遺伝性の一型糖尿病であり、いまだその根本的な治療法が確立していない疾患でもある。若年で糖尿病が発症し、内分泌代謝系、精神神経系を広範に障害することが知られている。その原因遺伝子として、Wolfram syndrome 1 (WFS1) が1998年に同定され、WFS1 は主に細胞内小器官である小胞体に存在する膜タンパク質として、小胞体ストレスの減弱に機能していると考えられている。これまでの研究により、この WFS1 の変異により、膵臓の β 細胞において、小胞体ストレスが高度に上昇し、糖尿病を引き起こすことが明らかになってきた。WFS1 遺伝子欠失マウスモデルを用いた研究から、糖尿病の発症には、タンパク質の分解制御に機能する E3 ユビキチンリガーゼであるシノビオリン（別名:HRD1）の発現の減弱が重要であることが報告された（Fonseca SG et al. J. Clin. Invest. 2010, 120:744-55.）。しかしながら、シノビオリンの発現の減弱による病態発症の分子機序についてはいまだ不明のままである。応募者らはこれまで小胞体ストレス応答においてタンパク質分解に機能するシノビオリンの研究に従事してきた。本研究では、膵臓の β 細胞特異的なシノビオリンノックアウトマウスを作製・解析し、ウォルフラム症候群で認められる膵臓 β 細胞におけるシノビオリンの発現の減弱による糖尿病発症の分子基盤を明らかにすることを目的とした。今年度は、膵臓の β 細胞特異的なシノビオリンノックアウトマウスの膵臓の組織学的解析を行うとともに、アポトーシスなど種種のマーカーを用いた免疫染色を行った。さらに、膵臓組織より酵素学的に膵島の回収を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵臓の β 細胞特異的なシノビオリンノックアウトマウスの系統維持は順調に進んでいるとともに、マウス臓器のサンプリングに加え、細胞レベルでβ 細胞由来の培養細胞の培養も順調に進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
シノビオリンは E3 ユビキチンリガーゼであり、これまでコラーゲンや転写コアクチベータ PGC-1β など種々の因子を標的とし、それをユビキチン化し、分解することで様々な表現型を示すことを報告してきた。そこで、インスリン分泌に関わる標的分子について検討し、シノビオリンより下流のシグナル伝達を検証する予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] The NRF2-PGC-1β pathway activates kynurenine aminotransferase 4 via attenuation of an E3 ubiquitin ligase, Synoviolin, in a cecal ligation/perforation -induced septic mouse model.2018
Author(s)
Ishida Y, Fujita H, Aratani S, Chijiiwa M, Taniguchi N, Yokota M, Ogihara Y, Uoshima N, Nagashima F, Uchino H, Nakajima T.
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Journal Title
Mol. Med. Rep
Volume: 18(2)
Pages: 2467-2475
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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