Study on mechanism underlying schizophrenia development by carbonyl stress

• Project/Area Number: 18K06977
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (10549421)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: カルボニルストレス / 統合失調症 / ビタミンB6 / GLO1 / WGCNA / ミトコンドリア / ペントシジン

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、作成した下記4群のマウスモデルに対し、遺伝学的解析を行った。
①Glo1 WT/VB6(+): コントロール群、②Glo1 WT/VB6(-): VB6欠乏群、③Glo1 KO/VB6(+): Glo1遺伝子欠損群、④Glo1 KO/VB6(-): Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコ ンビネーション効果群
前年度までの解析の結果、④Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコ ンビネーション効果群の前頭皮質においてミトコンドリアの機能異常が示唆されたことから、上記マウスの前頭皮質よりミトコンドリアを抽出し、Flux analyzerを用いてミトコンドリア呼吸鎖能を評価した。その結果、Glo1 KOとVB6欠乏を組み合わせた際に有意に呼吸鎖障害を生じていることが分かった。ミトコンドリアの機能異常は酸化ストレス亢進を引き起こすことが知られている。そこで、前頭皮質において酸化ストレスの評価を行ったところ、H2O2や8-OHdG、MDAなど酸化ストレス指標が、④Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコ ンビネーション効果群においてのみ、亢進しているという結果が得られた。したがって、Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏組み合わせにより、前頭皮質特異的に遺伝子発現の異常が生じ、ミトコンドリア機能異常及び酸化ストレスの亢進が惹起されることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ禍の影響により動物実験が計画通りに行えず、論文の修正に時間がかかった。また、論文投稿先の査読システムにも影響が出ており、査読過程にかなりの時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

現在、論文投稿先から査読を受け、追加実験及び投稿論文の修正中にある。できるだけ早いアクセプトを目指す。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Univ. Texas, Southwestern Medical Center(米国)
• [Journal Article] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • Author(s): Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • Journal Title: EMBO Mol Med. Volume: 13
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evolution of DNA Methylation in the Human Brain. (2021)
  • Author(s): Jeong H, Mendizabal I, Berto S, Chatterjee P, Layman T, Usui N, Toriumi K, Douglas C, Singh D, Huh I, Preuss T, Konopka G, Soojin VYI.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 12 Pages: 2021-2021
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21917-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhanced Carbonyl Stress and Disrupted White Matter Integrity in Schizophrenia. (2020)
  • Author(s): Son S, Arai M, Toriumi K, Mizuta H, Miyata J, Hayashi T, Aso T, Itokawa M, Murai T.
  • Journal Title: Schizophrenia Reseach Volume: 223 Pages: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Accelerated evolution of oligodendrocytes in the human brain (2019)
  • Author(s): Berto Stefano*、Mendizabal Isabel*、Usui Noriyoshi*、Toriumi Kazuya*、Chatterjee Paramita、Douglas Connor、Tamminga Carol A.、Preuss Todd M.、Yi Soojin V.、Konopka Genevieve [*Co-first authors]
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 116 Pages: 24334-24342
  • DOI: 10.1073/pnas.1907982116
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cell type-specific epigenetic links to schizophrenia risk in the brain (2019)
  • Author(s): Mendizabal Isabel*、Berto Stefano*、Usui Noriyoshi*、Toriumi Kazuya*、Chatterjee Paramita、Douglas Connor、Huh Iksoo、Jeong Hyeonsoo、Layman Thomas、Tamminga Carol A.、Preuss Todd M.、Konopka Genevieve、Yi Soojin V.
  • Journal Title: Genome Biology Volume: 20 Pages: 135-135
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1747-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • Author(s): Toriumi Kazuya、Tanaka Junko、Mamiya Takayoshi、Alkam Tursun、Kim Hyoung-Chun、Nitta Atsumi、Nabeshima Toshitaka
  • Journal Title: Behavioral Brain Research Volume: 339 Pages: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pyridoxamine, A Novel Treatment For Schizophrenia With Enhanced Carbonyl Stress. (2018)
  • Author(s): Itokawa M, Miyashita M, Arai M, Dan T, Takahashi K, Tokunaga T, Ishimoto K, Toriumi K, Ichikawa T, Horiuchi Y, Kobori A, Usami S, Yoshikawa T, Amano N, Washizuka S, Okazaki Y, Miyata T.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 72(1) Pages: 35-44
  • DOI: 10.1111/pcn.12613
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protein kinase C δ gene depletion protects against methamphetamine-induced impairments in recognition memory and ERK1/2 signaling via up-regulation of glutathione peroxidase-1 gene. (2018)
  • Author(s): Tran TV, Shin EJ, Nguyen LTL, Lee Y, Kim DJ, Jeong JH, Jang CG, Nah SY, Toriumi K, Nabeshima T, Yamada K, Kim HC.
  • Journal Title: Molecular Neurobiology Volume: 印刷中 Pages: 4136-4159
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0638-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 統合失調症発症に関連する糖化エピジェネティクス機構の解明. (2020)
  • Author(s): 鳥海和也
  • Organizer: 第4回 先進医薬研究報告会
• [Presentation] 思春期コホートにおける終末糖化産物と精神病症状の関連． (2020)
  • Author(s): 宮下光弘 山崎修道、鈴木一浩, 鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、石田裕昭、今井淳司、長瀬幸弘、宮野康寛、井上智子、糸川昌成、西田 淳志、新井誠：思春期コホートにおける終末糖化産物と精神病症状の関連
  • Organizer: 第30回日本メイラード学会年会
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の統合的CNV-microRNA解析-思春期発症の分子基盤. (2020)
  • Author(s): 吉川茜, 久島周, 鈴木一浩, 宮下光弘, 鳥海和也, 堀内泰江, 尾崎紀夫, 糸川昌成, 新井誠
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
• [Presentation] Hericium erinaceusによるモノアミン変動を介した抗社会的ストレス作用の検討 (2020)
  • Author(s): 王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、朝倉舞、東江璃子、吉川茜、石田裕昭、堀内泰江、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
• [Presentation] GLO1欠損による脳内ペントシジン蓄積量の変化. (2020)
  • Author(s): 朝倉舞、鳥海和也、鈴木一浩、王恬冉、東江璃子、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
• [Presentation] モノアミン変動を介したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)の統合失調症治療可能性の検討. (2020)
  • Author(s): 王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、東江璃子、朝倉舞、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] GLO1欠損による脳内ペントシジン蓄積量の発達段階における変化 (2020)
  • Author(s): 朝倉舞、鳥海和也、鈴木一浩、王恬冉、東江璃子、嶌田由貴子、野原泉、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会．
• [Presentation] Vitamin B6-deficient animal model for schizophrenia with carbonyl stress. (2019)
  • Author(s): Toriumi K, Suzuki K, Asakura M, Miyashita M, Horiuchi Y, Kobori A, Itokawa M, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Methylglyoxal in plasma associate with anxiety in healthy individual. (2019)
  • Author(s): Suzuki K, Toriumi K, Miyashita M, Yoshikawa A, Horiuchi Y, Koike S, Ogasawara Y, Itokawa M, Washizuka S, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Efficacy and side effect of Pyridoxamine for patients with schizophrenia. (2019)
  • Author(s): Miyashita M, Toriumi K, Suzuki K, Horiuchi Y, Yoshikawa A, Kobori A, Itokawa M, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The utility of patients derived Neuron/glial cells for the schizophrenia disease model. (2019)
  • Author(s): Horiuchi Y, Egoshi M, Toriumi K, Miyashita M, Itokawa M, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glo1遺伝子欠損とビタミン B6欠乏がマウスの精神行動に与える影響 (2019)
  • Author(s): 鳥海和也, 鈴木一浩, 小池伸, 宮下光弘, 堀内泰江, 吉川茜, 小笠原裕樹, 糸川昌成, 新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症患者由来 iPS細胞の解析 (2019)
  • Author(s): 堀内泰江, 石川充, 小幡菜々子, 畠中真依, 許絲茵, 小池伸, 鳥海和也、宮下光弘 宮岡祐一郎, 小笠原裕樹, 勝田奈那, 永井竜児, 岡野栄之, 糸川昌成, 新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] 統合失調症における AGEsの臨床的意義 (2019)
  • Author(s): 宮下光弘、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、糸川昌成、新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] メチルグリオキサールに着目した統合失調症の AGEs上昇メカニズムの検討 (2019)
  • Author(s): 鈴木一浩, 鳥海和也, 宮下光弘, 堀内泰江, 吉川茜, 小池伸, 小笠原裕樹, 鷲塚伸介, 糸川昌成, 新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] ヨーガ療法による自律神経活動変化 (2019)
  • Author(s): 井上智子, 榛葉俊一, 宮下光弘，鈴木一浩，堀内泰江，鳥海和也，糸川昌成，木村慧心，新井誠
  • Organizer: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [Presentation] Effect of vitamin B6-deficiency on mouse behavior and monoaminergic system (2018)
  • Author(s): Kazuya Toriumi, Mitsuhiro Miyashita, Yasue Horiuchi, Kazuhiro Suzuki, Akiko Kobori, Izumi Nohara, Yukiko Shimada, Emiko Hama, Nanako Obata, Masanari Itokawa, Makoto Arai
  • Organizer: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pyridoxamine, a novel treatment for negative symptoms of schizophrenia. (2018)
  • Author(s): Arai M, Miyashita M, Dan T, Toriumi K, Horiuchi H, Suzuki K, Miyata T, Itokawa M.
  • Organizer: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • Int'l Joint Research
• [Book] グリケーションの制御とメイラード反応の利用 (2020)
  • Author(s): 有原圭三
  • Total Pages: 379
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781315645
• [Remarks] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/index.html
• [Remarks] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/