Study on mechanism underlying schizophrenia development by carbonyl stress

• Project/Area Number: 18K06977
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (10549421)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: カルボニルストレス / 統合失調症 / ビタミンB6 / GLO1 / WGCNA / ミトコンドリア / ペントシジン

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、作成した下記4群のマウスモデルに対し、遺伝学的解析を行った。
①Glo1 WT/VB6(+): コントロール群、②Glo1 WT/VB6(-): VB6欠乏群、③Glo1 KO/VB6(+): Glo1遺伝子欠損群、④Glo1 KO/VB6(-): Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏のコンビネーション効果群
4週間のVB6欠乏餌の給餌後、反応性カルボニル化合物のひとつであるメチルグリオキサールが蓄積していた脳の3部位[前頭皮質(PFC)、海馬(HIP)、線条体(STR)]において、RNA-seqを用いた網羅的な遺伝子発現解析及びネットワーク解析を行った。その結果、VB6欠乏単独、及びGlo1 KO単独の効果はそれほど大きくなく、両者が合わさったときにはじめて、PFC特異的に遺伝子発現に大きな影響を与えていることが明らかとなった。このときPFCで有意に変動した286遺伝子については、シナプス関連遺伝子及び自閉症関連遺伝子を有意に多く含むことが明らかとなり、また興奮性神経細胞や内皮細胞由来の遺伝子を多く含むことが明らかとなった。さらに、PFCにおいてネットワーク解析（WGCNA）を行なったところ、Glo1 KOとVB6欠乏を組み合わせた際に、RNA splicingやミトコンドリア機能、シナプスに関連したネットワークが障害を受けている可能性が示唆された。このうち、RNA splicing機能について更にデータを解析した結果、Alternative splicingを受け異なるisoformを発現する遺伝子群は、シナプス関連遺伝子を有意に多く含んでいることも明らかになった。そこで次に、PFCにおける電気生理学的な変化について検討を行なったところ、Glo1遺伝子欠損とVB6欠乏を組み合わせた群において、静止膜電位の増加が認められ、活動電位が発生しやすい状態にあることが見出された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

順調である。本年度に予定していた、マウスモデルの遺伝学的解析による障害分子基盤の同定を着実に終えた。最終年度である来年度は、これまでに明らかにした障害分子基盤を確認し、論文としてまとめたいと考えている。

Strategy for Future Research Activity

来年度以降は計画通り、障害分子基盤の確認、特に前頭前皮質のミトコンドリア機能の測定を行う。さらに、ネットワーク解析で同定されたHub geneをレスキューすることによる効果についても、併せて検討していく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Univ. Texas, Southwestern Medical Center(米国)
• [Journal Article] Accelerated evolution of oligodendrocytes in the human brain (2019)
  • Author(s): Berto Stefano*、Mendizabal Isabel*、Usui Noriyoshi*、Toriumi Kazuya*、Chatterjee Paramita、Douglas Connor、Tamminga Carol A.、Preuss Todd M.、Yi Soojin V.、Konopka Genevieve [*Co-first authors]
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 116 Pages: 24334-24342
  • DOI: 10.1073/pnas.1907982116
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cell type-specific epigenetic links to schizophrenia risk in the brain (2019)
  • Author(s): Mendizabal Isabel*、Berto Stefano*、Usui Noriyoshi*、Toriumi Kazuya*、Chatterjee Paramita、Douglas Connor、Huh Iksoo、Jeong Hyeonsoo、Layman Thomas、Tamminga Carol A.、Preuss Todd M.、Konopka Genevieve、Yi Soojin V.
  • Journal Title: Genome Biology Volume: 20 Pages: 135-135
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1747-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • Author(s): Toriumi Kazuya、Tanaka Junko、Mamiya Takayoshi、Alkam Tursun、Kim Hyoung-Chun、Nitta Atsumi、Nabeshima Toshitaka
  • Journal Title: Behavioral Brain Research Volume: 339 Pages: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pyridoxamine: A novel treatment for schizophrenia with enhanced carbonyl stress (2018)
  • Author(s): Itokawa M, Miyashita M, Arai M, Dan T, Takahashi K, Tokunaga T, Ishimoto K, Toriumi K, Ichikawa T, Horiuchi Y, Kobori A, Usami S, Yoshikawa T, Amano N, Washizuka S, Okazaki Y, Miyata T.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 72(1) Pages: 35-44
  • DOI: 10.1111/pcn.12613
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protein Kinase Cδ Gene Depletion Protects Against Methamphetamine-Induced Impairments in Recognition Memory and ERK1/2 Signaling via Upregulation of Glutathione Peroxidase-1 Gene (2018)
  • Author(s): Tran TV, Shin EJ, Nguyen LTL, Lee Y, Kim DJ, Jeong JH, Jang CG, Nah SY, Toriumi K, Nabeshima T, Yamada K, Kim HC.
  • Journal Title: Molecular Neurobiology Volume: 印刷中 Pages: 4136-4159
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0638-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Vitamin B6-deficient animal model for schizophrenia with carbonyl stress. (2019)
  • Author(s): Toriumi K, Suzuki K, Asakura M, Miyashita M, Horiuchi Y, Kobori A, Itokawa M, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Methylglyoxal in plasma associate with anxiety in healthy individual. (2019)
  • Author(s): Suzuki K, Toriumi K, Miyashita M, Yoshikawa A, Horiuchi Y, Koike S, Ogasawara Y, Itokawa M, Washizuka S, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Efficacy and side effect of Pyridoxamine for patients with schizophrenia. (2019)
  • Author(s): Miyashita M, Toriumi K, Suzuki K, Horiuchi Y, Yoshikawa A, Kobori A, Itokawa M, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The utility of patients derived Neuron/glial cells for the schizophrenia disease model. (2019)
  • Author(s): Horiuchi Y, Egoshi M, Toriumi K, Miyashita M, Itokawa M, Arai M.
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glo1遺伝子欠損とビタミン B6欠乏がマウスの精神行動に与える影響 (2019)
  • Author(s): 鳥海和也, 鈴木一浩, 小池伸, 宮下光弘, 堀内泰江, 吉川茜, 小笠原裕樹, 糸川昌成, 新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症患者由来 iPS細胞の解析 (2019)
  • Author(s): 堀内泰江, 石川充, 小幡菜々子, 畠中真依, 許絲茵, 小池伸, 鳥海和也、宮下光弘 宮岡祐一郎, 小笠原裕樹, 勝田奈那, 永井竜児, 岡野栄之, 糸川昌成, 新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] 統合失調症における AGEsの臨床的意義 (2019)
  • Author(s): 宮下光弘、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、糸川昌成、新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] メチルグリオキサールに着目した統合失調症の AGEs上昇メカニズムの検討 (2019)
  • Author(s): 鈴木一浩, 鳥海和也, 宮下光弘, 堀内泰江, 吉川茜, 小池伸, 小笠原裕樹, 鷲塚伸介, 糸川昌成, 新井誠.
  • Organizer: 第29回日本メイラード学会
• [Presentation] ヨーガ療法による自律神経活動変化 (2019)
  • Author(s): 井上智子, 榛葉俊一, 宮下光弘，鈴木一浩，堀内泰江，鳥海和也，糸川昌成，木村慧心，新井誠
  • Organizer: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [Presentation] Effect of vitamin B6-deficiency on mouse behavior and monoaminergic system (2018)
  • Author(s): Kazuya Toriumi, Mitsuhiro Miyashita, Yasue Horiuchi, Kazuhiro Suzuki, Akiko Kobori, Izumi Nohara, Yukiko Shimada, Emiko Hama, Nanako Obata, Masanari Itokawa, Makoto Arai
  • Organizer: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pyridoxamine, a novel treatment for negative symptoms of schizophrenia. (2018)
  • Author(s): Arai M, Miyashita M, Dan T, Toriumi K, Horiuchi H, Suzuki K, Miyata T, Itokawa M.
  • Organizer: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/index.html
• [Remarks] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/