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新規モデルマウスを用いたシェーグレン症候群発症機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18K07075
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

田中 ゆり子  東邦大学, 医学部, 講師 (40396685)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小野里 磨優  東邦大学, 薬学部, 講師 (50610094)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsシェーグレン症候群 / 病原性T細胞
Outline of Annual Research Achievements

これまで我々は、T細胞の染色体構造調節因子Special AT-rich sequence binding protein 1(SATB1)遺伝子を血球系細胞特異的に欠損させたマウス (SATB1cKO)を用いて、自己免疫疾患発症機序の解析を行ってきた。SATB1cKOマウスは、生後4週齢からヒトのシェーグレン症候群(Sjogren's syndrome : SS) 様病態を呈することが明らかになっている。本研究では、SATB1cKOマウスをモデルマウスに用いて、SS発症初期の病態形成とそれに関わる分子メカニズムを明らかにすることを目指した。
昨年度に引き続きSATB1cKOマウスにおいて、血清中自己抗体価が上昇する前段階(SS発症初期)でのSS特異的な新規バイオマーカーを探索した。SS発症前後のSATB1cKOマウス唾液腺、涙腺組織での炎症性サイトカインmRNAを測定したところ、血清中と同様にIFN-γ、IL-6が増加した。しかし血清中の結果とは異なりIFN-γ mRNAはSS発症初期から有意な増加が認められた。昨年度の結果より、SS発症初期のSATB1cKOマウス血清では、トリプトファン(Trp)の代謝体であるキヌレニン(KYN)濃度が野生型マウスと比べて有意に増加していた。さらにTrpをKYNに代謝するインドールアミン2,3デオキシゲナーゼ(IDO) mRNAは、SS発症初期のSATB1cKOマウス唾液腺、涙腺組織で既に発現が認められた。次にIFN-γとIDOのmRNA発現上昇の関係を調べるために、SATB1cKOマウスへ抗IFN-γ抗体を投与した。その結果、唾液腺組織でのIDO mRNA発現は有意に低下した。これらの結果から、IDO発現がSATB1cKOマウスSS発症初期の新規バイオマーカー候補となる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

昨年度の緊急事態宣言発令に伴い、動物実験に遅れが生じた。現在は到達目標の一つである、自己抗原の同定に向けて実験を行なっている。SATB1cKOマウス頸部リンパ節T細胞をRAG2ノックアウトマウスに移入し、その中に含まれる自己反応性(病原性)T細胞を濃縮する系が確立できた。濃縮された病原性T細胞をマウス胸腺腫細胞株BW5147と融合し、数種類のT細胞ハイブリドーマを作成した。現在その反応性を確認している。また、SATB1cKOマウス頸部リンパ節T細胞をB6ヌードマウスに移入すると、SS特異的な自己抗体産生が認められた。この血清中には新規自己抗原を認識する抗体が含まれる可能性があるので、SATB1cKOマウス唾液線、または涙腺抽出物と免疫沈降を行っている。

Strategy for Future Research Activity

自己反応性T細胞クローン化については、これまでに引続き実験を継続する。新規自己抗原の探索については、新規自己抗原を認識する抗体が含まれている可能性が高い血清を用いて、SATB1cKOマウス唾液線、または涙腺抽出物との免疫沈降で得られたサンプルを質量分析計(LC-MS/MS)により解析する。得られる新規自己抗原候補は、病原性T細胞ハイブリドーマや自己反応性T細胞クローンとの反応系で検証する。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(17 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] High CD4+ T-Cell/B-Cell Ratio in the Paranasal Sinus Mucosa of Patients with Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis2020

    • Author(s)
      Akiko Inoue, Yuriko Tanaka, Shinya Ohira, Kentaro Matsuura, Motonari Kondo, Kota Wada
    • Journal Title

      International Archives of Otorhinolaryngology

      Volume: 10 Pages: 1-1

    • DOI

      10.1055/s-0040-1715587

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tissue Damage Caused by Impaired Phagocytosis of Dead Cells: A Previously Unrecognized Adverse Effect Contributing to the Pathogenesis of γδ T Cells in Legionella Pneumonia2020

    • Author(s)
      Chiaki Kajiwara, Soichiro Kimura, Yuriko Tanaka, Yoshikiyo Akasaka, Yoshikazu Ishii, and Kazuhiro Tateda
    • Journal Title

      Immunohorizons

      Volume: 14 Pages: 402-414

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] SATB1によるT細胞分化と免疫寛容の制御2019

    • Author(s)
      田中ゆり子, 近藤元就
    • Journal Title

      週間医学のあゆみ

      Volume: 268 Pages: 1064-1068

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Journal Article] SATB1欠損により発症する自己免疫疾患2018

    • Author(s)
      田中ゆり子, 近藤元就
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 3 Pages: 307-312

    • NAID

      40021674581

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Journal Article] Amino acid analyses of the exosome-eluted fractions from human serum by HPLC with fluorescence detection.2018

    • Author(s)
      Onozato M, Tanaka Y, Arita M, Sakamoto T, Ichiba H, Sadamoto K, Kondo M, Fukushima T
    • Journal Title

      Practical Laboratory Medicine

      Volume: 12

    • DOI

      10.1016/j.plabm.2018.e00099

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] More severe ECRS patients produce more TSLP in the paranasal sinus mucosa2020

    • Author(s)
      Akiko Inoue, Yuriko Tanaka, Motonari Kondo, Hidehito Matsui, Takara Nakazawa, Shinya Ohira, Hiroshi Osafune, Kota Wada
    • Organizer
      JSA/WAO Joint Congress 2020
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Sjogren's syndrome疾患モデルマウスの病態解析 -発症初期新規分子マーカーの探索-2019

    • Author(s)
      田中 ゆり子、小野里 磨優、井上 彰子、福島 健、近藤 元就
    • Organizer
      東邦大学5学部合同学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Sjogren’s syndrome 疾患モデルマウス血清中代謝産物の解析. 日本トリプトファン研究会2019

    • Author(s)
      田中 ゆり子,小野里 磨優,近藤 元就,福島 健
    • Organizer
      日本トリプトファン研究会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] シェーグレン症候群疾患モデルマウスの病態解析と発症初期新規分子マーカーの探索2019

    • Author(s)
      田中ゆり子, 井上彰子, 小野里磨優, 福島健, 近藤元就
    • Organizer
      第28回 日本シェーグレン症候群学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] LC-MS/MS によるシェーグレン症候群疾患モデルマウス血清中 L-トリプトファン及び L-キヌレニンの定量2019

    • Author(s)
      小野里 磨優, 田中 ゆり子, 井上 彰子, 近藤 元就, 福島 健
    • Organizer
      第32回 バイオメディカル分析科学シンポジウム(BMAS2019)
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Lack of SATB1 leads to Sjogren's syndrome like autoimmune manifestations in mice.2019

    • Author(s)
      Yuriko Tanaka, Akiko Inoue, Taku Kuwabara, Taku Naito, Motonari Kondo
    • Organizer
      The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Mitochondrial respiration is critical for TCR signaling via an oxidative inactivation of phosphatase.2019

    • Author(s)
      Taku Kuwabara, Marii Ise, Taku Naito, Yuriko Tanaka, Motonari Kondo
    • Organizer
      The 42nd annual meeting of the molecular biology society of Japan
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Lack of SATB1 leads to Sjogren's syndrome like autoimmune manifestations in mice.2019

    • Author(s)
      Yuriko Tanaka, Akiko Inoue, Taku Naito, Taku Kuwabara, Motonari Kondo
    • Organizer
      52nd Annual Meeting Of The Society For Leukocyte Biology
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] SATB1遺伝子欠損マウスにおけるシェーグレン症候群発症機構の解析2018

    • Author(s)
      田中ゆり子, Ujjal Bhawal, Fengzhu Zhang, 近藤元就
    • Organizer
      The 60th Annual meeting of Japanese Association for Oral Biology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] シェーグレン症候群の新しい動物モデル2018

    • Author(s)
      田中ゆり子, 井上彰子, 近藤元就
    • Organizer
      第27回 シェーグレン症候群学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] An analysis of pathophysiology of Sjogren's syndrome in SATB1 deficient mice2018

    • Author(s)
      Yuriko Tanaka, Akiko Inoue, Taku Kuwabara, Taku Naito, Motonari Kondo
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mitochondrial transcription factor A rescues defect in T cell receptor responsiveness in SATB1 deficient mice.2018

    • Author(s)
      Taku Kuwabara, Fumio Ishikawa, Yuriko Tanaka, Taku Naito, Motonari Kondo
    • Organizer
      The 47th Annual meeting of the Japanese society for Immunology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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