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サーファクタントプロテインDを介した腸内細菌叢制御による胆嚢・消化管の恒常性維持

Research Project

Project/Area Number 18K07166
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49070:Immunology-related
Research InstitutionToho University (2019-2020)
The University of Tokyo (2018)

Principal Investigator

西尾 純子  東邦大学, 医学部, 准教授(寄付講座) (40598679)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords硬化性胆管炎 / SP-D / 抗菌ペプチド / 原発性硬化性胆管炎 / 線維化 / IL-22 / 炎症性腸疾患 / 胆嚢 / 腸内細菌叢
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、「胆嚢上皮細胞から分泌されるサーファクタントプロテインD(SP-D)が、どのような機構で腸管や胆嚢の恒常性や疾患に関与するのかを明らかにすること、及び、腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子を探索すること」を目的としている。具体的には、1) SP-Dによって制御された腸内細菌叢のどのような因子が、どのように腸管恒常性維持に貢献するのか、2) SP-Dは胆嚢の恒常性や疾患へ関与するか、3) SP-Dが炎症性腸疾患 (IBD) や関連する胆嚢疾患の治療標的になるか、4)腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子はSP-D以外にも存在するか、の4項目を研究計画とした。1)について、SP-D遺伝子欠損(SP-D KO)マウスでは大腸粘膜固有層のIL-22産生細胞が減少した結果、IL-22産生が低下していることが明らかになり、SP-D KOマウスの大腸炎悪化の原因と考えられた。2)について、胆嚢で産生されるSP-Dが原発性硬化性胆管炎(PSC)に関与しているかを検討するため、PSCのモデルマウスであるAbcb4遺伝子欠損(Abcb4 KO)マウスとSP-D KOマウスとを掛け合わせた重欠損マウスを作製し、当初はSP-D欠損により硬化性胆管炎が抑制されるという結果を得ていたが、その後再現性を認めなかった。また、4)について、大腸炎により産生亢進する胆嚢SP-Dと類似の抗菌分子として、複数の抗菌分子の発現上昇を認めた。
今後は、SP-D KOマウスの糞便メタボローム解析行い、IL-22産生細胞の分化に関与する細菌代謝産物を検討する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、「胆嚢上皮細胞から分泌されるサーファクタントプロテインD(SP-D)が、どのような機構で腸管や胆嚢の恒常性や疾患に関与するのかを明らかにすること、及び、腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子を探索すること」を目的としている。具体的には、1) SP-Dによって制御された腸内細菌叢のどのような因子が、どのように腸管恒常性維持に貢献するのか、2) SP-Dは胆嚢の恒常性や疾患へ関与するか、3) SP-Dが炎症性腸疾患 (IBD) や関連する胆嚢疾患の治療標的になるか、4)腸内細菌叢を制御する胆嚢由来分子はSP-D以外にも存在するか、の4項目を研究計画とした。1)について、SP-D遺伝子欠損(SP-D KO)マウスでは大腸粘膜固有層のIL-22産生細胞が減少した結果、IL-22産生が低下していることが明らかになり、SP-D KOマウスの大腸炎悪化の原因と考えられた。2)について、胆嚢で産生されるSP-Dが原発性硬化性胆管炎(PSC)に関与しているかを検討するため、PSCのモデルマウスであるAbcb4遺伝子欠損(Abcb4 KO)マウスとSP-D KOマウスとを掛け合わせた重欠損マウスを作製し、当初はSP-D欠損により硬化性胆管炎が抑制されるという結果を得ていたが、その後再現性を認めなかった。また、4)について、大腸炎により産生亢進する胆嚢SP-Dと類似の抗菌分子として、複数の抗菌分子の発現上昇を認めた。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究で、SP-D欠損による腸内細菌叢のdysbiosisにより、大腸におけるγδT細胞、NKp46細胞、CD4+ Lymphoid tissue-iuducer細胞が減少することにより、IL-22の産生低下が原因となり大腸炎感受性が高くなることがわかってきた。腸管粘膜でのIL-22産生には、転写因子Ahrが知られており、そのリガンドとして既知のものも含めて様々な細菌代謝物質がAhrのリガンドとして転写活性を増加させている。SP-D欠損によるdysbiosisにおいてどのような分子機構が、大腸IL-22産生細胞を減少させるを明らかにするため、SP-D KOマウスと野生型マウスの糞便メタボローム比較解析を行い、上記のIL-22産生細胞の分化に関与する代謝産物を検討する。

Report

(3 results)
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report

Research Products

(6 results)

All 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Rationale for and clinical development of anti-fractalkine antibody in rheumatic diseases2020

    • Author(s)
      Muraoka Sei、Nishio Junko、Kuboi Yoshikazu、Imai Toshio、Nanki Toshihiro
    • Journal Title

      Expert Opinion on Biological Therapy

      Volume: 20 Pages: 1309-1319

    • DOI

      10.1080/14712598.2020.1764931

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of CX3CL1 inhibition on murine bleomycin-induced interstitial pneumonia2020

    • Author(s)
      Yamada Soichi、Miyoshi Shion、Nishio Junko、Mizutani Satoshi、Yamada Zento、Kusunoki Natsuko、Sato Hiroshi、Kuboi Yoshikazu、Hoshino-Negishi Kana、Ishii Naoto、Imai Toshio、Mikami Tetsuo、Nakano Hiroyasu、Kawai Shinichi、Nanki Toshihiro
    • Journal Title

      European Journal of Inflammation

      Volume: 18 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1177/2058739220959903

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of U11snRNA as an endogenous agonist of TLR7-mediated immune pathogenesis.2019

    • Author(s)
      Negishi H, Endo N, Nakajima Y, Nishiyama T, Tabunoki Y, Nishio J, Koshiba R, Matsuda A, Matsuki K, Okamura T, Negishi-Koga T, Ichinohe T, Takemura S, Ishiwata H, Iemura SI, Natsume T, Abe T, Kiyonari H, Doi T, Hangai S, Yanai H, Fujio K, Yamamoto K, Taniguchi T.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      Volume: 116 Pages: 23653-23661

    • DOI

      10.1073/pnas.1915326116

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 胆嚢由来サーファクタントプロテインDによる新規の腸管恒常性維持機構2019

    • Author(s)
      西尾純子、貴田(更級)葉奈、谷口維紹
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 71 Pages: 3-3

    • NAID

      40021829255

    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Bacteriophages play a role in regulating intestinal homeostasis and inflammation2019

    • Author(s)
      Junko Nishio, Hideo Negishi, Sho Hangaia, Hideyuki Yanaia, and Tadatsugu Taniguchia
    • Organizer
      日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The effect of anti‐CX3CL1 monoclonal antibody treatment in arthritis and interstitial lung disease of SKG mice.2019

    • Author(s)
      Satoshi Mizutani, Kanoh Kondo, Syotaro Masuoka, Soichi Yamada, Sei Muraoka, Natsuko Kusunoki, Naoto Ishii, Yoshikazu Kuboi, Toshio Imai, Junko Nishio, Toshihiro Nanki
    • Organizer
      Keystone symposia; FIbrosis and Tissue Repair:From Molecules and Mechanics to Therapeutic Approaches
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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