ウイルス感染時のインターフェロンと細胞死の使いわけ機構の解析

Research Project

Project/Area Number	18K07168
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 49070:Immunology-related
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	岡崎朋彦東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50724598)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	インターフェロン / アポトーシス / Gla化
Outline of Annual Research Achievements	高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては抗ウイルス作用のあるⅠ型IFNを産生したり、あるいは細胞死を誘導したりすることでウイルスに対抗する。これら二つの抗ウイルス応答はウイルス排除に貢献するため感染個体にとって有益である一方、皮肉にも状況によっては生体にダメージを与え有害となるという”矛盾”を抱えていることも分かっている。我々は最近、MAPKKKのASK1とASK2がウイルス感染に対するⅠ型IFN 産生と細胞死誘導を使い分けることでその"矛盾"を回避出来る可能性を報告した(Okazaki et al., Science Signaling, 2015)。しかしながら、ASK1とASK2どのようにⅠ型IFN 産生と細胞死誘導を使い分けるかはわかっていない。我々はASK1/ASK2の結合因子であるIPS1に注目し、その翻訳後修飾を網羅的に調べたところ、ASK1/ASK2の有無で変化する可能性のある修飾を複数同定した。現在その修飾部位に変異を導入し、機能変化が観察されつつある。また、修飾酵素の機能解析も進めており、修飾酵素の発現操作を行うと修飾部位の変異と同様の機能変化が観察される可能性を見出している。更に、IPS1の修飾によってなぜIPS1の機能が変化するのかにもついても精力的に研究を進めている。IPS1の結合因子に注目することにより、修飾に伴うIPS1の機能変化を説明しうる因子を探索している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 修飾を特異的に認識する抗体作製に予想より時間がかかったが、検出方法の改善により高感度の検出が可能になった。
Strategy for Future Research Activity	1.修飾酵素の発現を変化させ、ウイルス感染に対する宿主応答を観察する。 2.修飾変化が機能変化を引き起こすメカニズムを調べる。