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Development of cancer immunotherapy using T cells regenerated from iPS cells and genetically engineered monkeys

Research Project

Project/Area Number 18K07171
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49070:Immunology-related
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

Agata Yasutoshi  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60263141)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywordsゲノム編集 / CRISPR/Cas9 / カセット交換法(RMCE) / がん抗原 / T細胞受容体(TCR) / iPS細胞 / カニクイザル / 腫瘍浸潤リンパ球(TIL) / カセット交換法 RMCE / カセット交換法 / RMCE / カセット交換法 RMCE / がんモデル動物 / キラーT細胞 / T細胞受容体
Outline of Final Research Achievements

We knocked-in tumor antigen-specific T cell receptor (TCR) genes into the endogenous TCR locus of human iPS cells using genome editing and cassette exchange methods and induced differentiation into T cells, which exhibited high cytotoxic activity in a tumor antigen-specific manner. Furthermore, in order to create a non-human primate cancer model that can be extrapolated to humans, we generated cynomolgus macaques that express four cancer-related genes in a drug-inducible manner and obtained transgenic offspring. In parallel, we transplanted monkey tumor cells and isolated TCR genes from T cells which infiltrated into the formed tumors. We then introduced the TCR genes into T cells regenerated from iPS cells and found that the frequently appearing TCRs could kill tumor cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で開発した方法により、ランダムな遺伝子挿入によるがん化のない、安全で細胞傷害活性の高いT細胞を効率よく作製することが可能となった。また腫瘍に浸潤するT細胞から出現頻度の高いTCR遺伝子を単離し、カセット交換法によりiPS細胞で次々に遺伝子交換することが可能となり、細胞製剤として早期の治療応用も期待できる。
一方、がん免疫療法の前臨床試験において、マウスで得られた知見がヒトに外挿できない例が知られている。そのためヒトへの外挿性が高い霊長類を用いたがん研究の推進が必要不可欠であり、本研究で作製された遺伝子導入サルで薬剤誘導性に腫瘍が形成されれば、世界初の非ヒト霊長類のがんモデルとなる。

Report

(5 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • 2018 Research-status Report
  • Research Products

    (29 results)

All 2022 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (16 results) (of which Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Isolation of TCR genes with tumor-killing activity from tumor-infiltrating and circulating lymphocytes in a tumor rejection cynomolgus macaque model2022

    • Author(s)
      Terada Koji、Kondo Kenta、Ishigaki Hirohito、Nagashima Ayaka、Satooka Hiroki、Nagano Seiji、Masuda Kyoko、Kawamura Teruhisa、Hirata Takako、Ogasawara Kazumasa、Itoh Yasushi、Kawamoto Hiroshi、Agata Yasutoshi
    • Journal Title

      Molecular Therapy - Oncolytics

      Volume: 24 Pages: 77-86

    • DOI

      10.1016/j.omto.2021.12.003

    • NAID

      120007182844

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regeneration of Tumor-Antigen-Specific Cytotoxic T Lymphocytes from iPSCs Transduced with Exogenous TCR Genes2020

    • Author(s)
      Maeda Takuya、Nagano Seiji、Kashima Soki、Terada Koji、Agata Yasutoshi、Ichise Hiroshi、Ohtaka Manami、Nakanishi Mahito、Fujiki Fumihiro、Sugiyama Haruo、Kitawaki Toshio、Kadowaki Norimitsu、Takaori-Kondo Akifumi、Masuda Kyoko、Kawamoto Hiroshi
    • Journal Title

      Molecular Therapy - Methods & Clinical Development

      Volume: 19 Pages: 250-260

    • DOI

      10.1016/j.omtm.2020.09.011

    • NAID

      120007169387

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Characterization of tumour-infiltrating lymphocytes in a tumour rejection cynomolgus macaque model2020

    • Author(s)
      Satooka Hiroki、Ishigaki Hirohito、Todo Kagefumi、Terada Koji、Agata Yasutoshi、Itoh Yasushi、Ogasawara Kazumasa、Hirata Takako
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 8414-8414

    • DOI

      10.1038/s41598-020-65488-x

    • NAID

      120006862372

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cytotoxic T lymphocytes regenerated from iPS cells have therapeutic efficacy in a patient-derived xenograft solid tumor model.2020

    • Author(s)
      Kashima S, Maeda T, Masuda K, Nagano S, Inoue T, Takeda M, Kono Y, Kobayashi T, Saito S, Higuchi T, Ichise H, Kobayashi Y, Iwaisako K, Terada K, Agata Y, Nakamura K, Saito M, Narita S, Ogawa O, Habuchi T, Kawamoto H.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 4 Pages: 100998-100998

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.100998

    • NAID

      120006826710

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Long non-coding RNA MANCR is a target of BET bromodomain protein BRD4 and plays a critical role in cellular migration and invasion abilities of prostate cancer.2020

    • Author(s)
      Nagasawa M, Tomimatsu K, Terada K, Kondo K, Miyazaki K, Miyazaki M, Motooka D, Okuzaki D, Yoshida T, Kageyama S, Kawamoto H, Kawauchi A, Agata Y.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 526 Issue: 1 Pages: 128-134

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.03.043

    • NAID

      120006839258

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Three-step transcriptional priming that drives the commitment of multipotent progenitors toward B cells2018

    • Author(s)
      Miyai Tomohiro、Takano Junichiro、Endo Takaho A.、Kawakami Eiryo、Agata Yasutoshi、Motomura Yasutaka、Kubo Masato、Kashima Yukie、Suzuki Yutaka、Kawamoto Hiroshi、Ikawa Tomokatsu
    • Journal Title

      Genes & Development

      Volume: 32 Issue: 2 Pages: 112-126

    • DOI

      10.1101/gad.309575.117

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  • [Presentation] Development of “TCR cassette method”: Regeneration of CTLs from iPSCs in which tumor-antigen specific TCR genes can be efficiently introduced into the endogenous TCR locus by cassette exchange2021

    • Author(s)
      Koji Terada, Kenta Kondo, Seiji Nagano, Kyoko Masuda, Hiroshi Kawamoto, Yasutoshi Agata
    • Organizer
      第50回 日本免疫学会学術集会、奈良、2021年12月8-10日
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  • [Presentation] Isolation of TCR genes with tumor-killing activity from tumor-infiltrating lymphocytes in a tumor rejection cynomolgus macaque model2021

    • Author(s)
      Koji Terada, Kenta Kondo, Hirohito Ishigaki, Ayaka Nagashima, Hiroki Satooka, Seiji Nagano, Kyoko Masuda, Teruhisa Kawamura, Takako Hirata, Kazumasa Ogasawara, Yasushi Itoh, Hiroshi Kawamoto, Yasutoshi Agata
    • Organizer
      第50回 日本免疫学会学術集会、奈良、2021年12月8-10日
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  • [Presentation] Vitamin C alters gene expression of CD8+ T cells through DNA demethylation2021

    • Author(s)
      Kenta Kondo, Tatsuya Hasegawa, Koji Terada, Yasutoshi Agata
    • Organizer
      第50回 日本免疫学会学術集会、奈良、2021年12月8-10日
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] “TCRカセット法”の開発 : がん抗原特異的TCR遺伝子を内在性TCR遺伝子座へ効率よく導入する2021

    • Author(s)
      寺田晃士、永野誠治、近藤健太、増田喬子、河本 宏、縣 保年
    • Organizer
      第30回 Kyoto T Cell Conference、2021年10月8-9日
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] カニクイザルの腫瘍浸潤T細胞から腫瘍殺傷能をもつTCR遺伝子を単離する2021

    • Author(s)
      近藤健太、寺田晃士、石垣宏仁、長嶋彩花、里岡大樹、永野誠治、増田喬子、川村晃久、平田多佳子、小笠原一誠、伊藤 靖、河本 宏、縣 保年
    • Organizer
      第30回 Kyoto T Cell Conference、2021年10月8-9日
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  • [Presentation] TCRカセット法”の開発:がん抗原特異的TCR遺伝子を内在性TCR遺伝子座へ効率よく導入できるiPS細胞から細胞傷害性T細胞を再生する.2020

    • Author(s)
      寺田晃士、近藤健太、永野誠治、増田喬子、河本 宏、縣 保年.
    • Organizer
      第43回 日本分子生物学年会
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  • [Presentation] カニクイザルの腫瘍拒絶モデルにおける腫瘍浸潤T細胞からの腫瘍殺傷能をもつTCR遺伝子の単離.2020

    • Author(s)
      寺田晃士、石垣宏仁、近藤健太、長嶋彩花、里岡大樹、永野誠治、増田喬子、川村晃久、河本 宏、平田多佳子、小笠原一誠、伊藤 靖、縣 保年.
    • Organizer
      第43回 日本分子生物学年会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] iPS細胞由来の再生T細胞とカニクイザルを用いたがん免疫療法の開発2020

    • Author(s)
      縣 保年
    • Organizer
      第5回イムノロジーフォーラム奈良
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  • [Presentation] ゲノム編集とカセット交換法を用いたがん抗原特異的TCR遺伝子導入法の開発.2020

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      寺田晃士、近藤遼平、永野誠治、前田卓也、増田喬子、河本 宏、縣 保年.
    • Organizer
      第24回 日本がん免疫学会総会
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  • [Presentation] カニクイザルの腫瘍浸潤T細胞から腫瘍殺傷能を有するTCR遺伝子を単離する.2020

    • Author(s)
      寺田晃士、近藤健太、石垣宏仁、里岡大樹、永野誠治、増田喬子、平田多佳子、小笠原一誠、伊藤 靖、河本 宏、縣 保年.
    • Organizer
      第24回 日本がん免疫学会総会
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  • [Presentation] PD-1 研究における「点と点」~iPS 細胞とカニクイザルを用いた がん免疫療法の開発2020

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      縣 保年
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      日本マイコプラズマ学会誌 特別講演
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  • [Presentation] Generation of CTLs from iPSCs transduced with TCR genes: development of “TCR cassette” method.2019

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      永野誠治、寺田晃士、近藤遼平、縣 保年、増田喬子、河本 宏.
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      第48回 日本免疫学会総会
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  • [Presentation] Development of an efficient method to introduce TCR genes into the endogenous TCR locus by genome editing and cassette exchange.2019

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      寺田晃士、近藤遼平、永野誠治、増田喬子、河本 宏、縣 保年.
    • Organizer
      第48回 日本免疫学会総会
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  • [Presentation] iPS 細胞から再生した T 細胞とカニクイザルを用いたがん免疫療法の開発.2019

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      縣 保年
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      縣 保年
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  • [Presentation] がん抗原特異的なTCR遺伝子を内在性TCR遺伝子座へ効率よく導入する方法の確立2018

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      寺田晃士、近藤遼平、永野誠治、増田喬子、河本 宏、縣 保年
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会(2018年11月28日, 横浜)
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  • [Book] 標準免疫学 第4版2021

    • Author(s)
      宮坂 昌之(執筆分担者 縣 保年)
    • Total Pages
      434
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260042383
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  • [Remarks] 滋賀医科大学 生化学・分子生物学講座 分子生理化学ホームページ

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch1/

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  • [Remarks] 滋賀医科大学 最新研究の紹介

    • URL

      https://www.shiga-med.ac.jp/research-and-collaboration/priority-projects-and-research-results/latest-research-papers#20220225

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  • [Remarks] 滋賀医科大学 生化学・分子生物学講座 分子生理化学部門

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch1/

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  • [Remarks] 滋賀医科大学 生化学・分子生物学講座 分子生理化学部門 研究成果

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch1/public_html/publish.html

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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 特異性部位交換可能なエフェクター細胞の製造方法2020

    • Inventor(s)
      河本 宏、永野誠治、増田喬子、縣 保年、寺田晃士、近藤健太
    • Industrial Property Rights Holder
      河本 宏、永野誠治、増田喬子、縣 保年、寺田晃士、近藤健太
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2020
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 外来抗原レセプター遺伝子導入細胞の製造方法2018

    • Inventor(s)
      河本 宏、永野誠治、増田喬子、縣 保年、寺田晃士
    • Industrial Property Rights Holder
      河本 宏、永野誠治、増田喬子、縣 保年、寺田晃士
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2018
    • Related Report
      2018 Research-status Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2023-12-25  

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