ディープラーニングを活用したT細胞受容体リガンド同定技術の開発

Research Project

Project/Area Number	18K07180
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 49070:Immunology-related
Research Institution	Sapporo Medical University
Principal Investigator	中津川宗秀札幌医科大学, 医学部, 助教 (70448596)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	T細胞受容体 / 構造解析 / ペプチド／抗原提示分子複合体 / 分子モデリング / T細胞 / ディープラーニング / 免疫
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、T細胞受容体(以下、TCR)遺伝子配列からそのリガンドである抗原ペプチド／抗原提示分子複合体（以下、pHLA）を同定する技術を開発し、患者あるいは健常人のTCRレパトアから認識抗原群を同定し、病気に対して最適な抗原を標的とした個別化治療あるいは個別化予防を実現することである。本研究では、コンピューター上の計算によって、TCR配列情報からそのリガンドである抗原ペプチド／抗原提示分子複合体を同定する技術を開発することを目指す。これまで既知のTCR／pHLA構造解析データを用いて、様々な組み合わせを用い、ドッキングシミュレーションを行った結果、ある結合条件がTCR認識ペプチド抗原提示分子ペアでは当てはまるが、非認識TCR/pHLAペアでは当てはまらないことがわかった。また結合条件をスコア化することで、より統計学的に有意かどうかを判定しうることがわかった。このことは構造データを用いてコンピュータ上でTCRがあるpHLAを認識するかどうかを判別可能であることを示唆している。また本研究ではディープラーニング技術を利用する予定だが、病理組織画像をディープラーニングにより学習し、画像判別器を作成し、未学習データを高い精度で判別できることも確認した。これらの技術は今後ディープラーニング技術を利用してより効率のよいTCR/リガンドドッキングシミュレーション技術開発への応用が期待できる結果といえる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 既知のTCR／pHLA複合体構造解析データを用いて、様々な組み合わせを用い、ドッキングシミュレーションを行った結果、ある結合条件がTCR認識pHLAペアでは当てはまるが、非認識TCR/pHLAペアでは当てはまらないことがわかった。このことは構造データを用いてin silicoでTCRがpHLAを認識するかどうかを判別可能であることを示しており、本研究の目標であるコンピュータ上でのTCRのリガンド予測が可能であることを示唆するデータが得られたため。またこれら解析するための環境構築の進展がみられたため。
Strategy for Future Research Activity	解析するTCR/pHLAのn数を増やし、in silicoにおけるTCR/pHLA結合条件をさらに解析し、精度の高い判定条件を探索する。今後はさらに構造未知のTCR/pHLAについても解析を進める。コンピュータ計算能力をさらに強化し、計算時間の短縮を目指す。分子モデリングソフトウエアを用いて、より最適な構造予測条件を解析する。構造既知データで探索した結合条件が構造未知データでも当てはまるのか調べる。ディープラーニング技術を利用したドッキングシミュレーションを試みる。