老化マクロファージの貪食能低下とそれに伴う死細胞による炎症応答悪化の仕組みの解明

• Project/Area Number: 18K07183
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 永田 喜三郎 東邦大学, 理学部, 教授 (10291155)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 老化 / マクロファージ / アポトーシス / 炎症 / 貪食

Outline of Annual Research Achievements

老化に伴うアポトーシス細胞に対するマクロファージの貪食能の低下がマクロファージそのものの細胞老化に原因があるのか、または老化に伴ってマウス個体内の生体内環境の変化（個体老化）に原因があるのかを調べるため、若年マクロファージの老化マウスへ移植実験を行った。前年度の条件検討から、レシピエントマウスとしては、クロドロネート処理して4日後のマウスを、ドナーマクロファージとしては、若年マウス骨髄細胞から調製したマクロファージを用いた。若年マクロファージとともにアポトーシス細胞をレシピエントマウスに移植し、その後の炎症応答を観察したところ、若年マウスにアポトーシス細胞を移植したときと同様の結果が観察された。この結果は、老化に伴うマクロファージの貪食能低下が個体老化とは関係ない推察と一致し、貪食能低下が細胞老化が原因であることを明らかにした。
また、貪食能の低下の原因について、マクロファージに貪食されたアポトーシス細胞の消化過程を調べた。その結果、若年マクロファージに比べて老化マクロファージでは、アポトーシス細胞の消化速度が有意に低下していることが分かった。この結果は、老化に伴う貪食能の低下は、マクロファージの消化過程の失速が原因であることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

条件検討の結果の元、移植実験の結果が着実に出てきている。また、貪食能低下のメカニズムも解析が進んでおり、おおむね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

ネクローシス細胞によって引き起こされる炎症応答は、ネクローシス細胞から放出されるDAMPs と呼ばれる分子群が、繊維芽細胞などに発現するRAGEやMincleなどの受容体に作用し、MIP-2およびKCの産生を誘導することによって惹起されることが分かっている。老化は、ネクローシスに陥った細胞からのDAMPsの放出量に影響を与えるばかりでなく、それが作用する受容体の発現およびシグナル伝達にも影響を及ぼすと考えられる。そこでDAMPsの放出量、DAMPs受容体の発現およびMIP-2およびKCの産生量に対する老化の影響を調べ、老化に伴って炎症応答が重篤化するメカニズムを解明する.
p53の活性化がM1マクロファージへの分極とともに老化マクロファージの貪食能低下に関わっていると推察される。そこでin vitroでp53を活性化させたとき、M1マクロファージへのphenotypeの変化だけでなく、マクロファージの貪食能にも影響が及ぼされるか調べる。また老化マクロファージ（M1マクロファージ）のp53をPifithrinにより不活性化したとき、M2マクロファージへのphenotypeの変化が観察されるか、またそれに伴って貪食能が賦活化されるか調べ、p53の活性化とマクロファージの貪食能との相関関係を明らかにするとともに、老化に伴うこれらの変化のメカニズムを解明する

Research Products

• [Journal Article] Respiratory syncytial virus infection exacerbates pneumococcal pneumonia via Gas6/Axl-mediated macrophage polarization (2020)
  • Author(s): Shibata T, Makino A, Ogata R, Nakamura S, Ito T, Nagata K, Terauchi Y, Oishi T, Fujieda M, Takahashi Y, Ato M.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 6 Pages: 3021-3037
  • DOI: 10.1172/jci125505
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitamin C deficiency causes muscle atrophy and a deterioration in physical performance. (2019)
  • Author(s): Takizawa, S., Funakoshi, T., Yatsu, T., Nagata, K., Aigaki, T., Machida, S., and Ishigami. A
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 4702-4702
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41229-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protective effect of pre- and post-vitamin C treatments on UVB-irradiation-induced skin damage. (2018)
  • Author(s): Kawashima, S., Funakoshi, T., Sato, Y., Saito, N., Ohsawa, H., Kurita K., Nagata, K., Yoshida, M., and Ishigami. A.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 8 Pages: 16199-16199
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34530-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Changes in the function and phenotype of resident peritoneal macrophagesafter housing in an enriched environment. (2018)
  • Author(s): Otaki, M., Hirano, T., Yamaguchi, Y., Kaida, K., Koshika, S., Nagata, K., Nishimura, M., Kakinuma, S., Shimada, Y., and Kobayashi, K.
  • Journal Title: Int. Immunopharmac. Volume: 65 Pages: 44-49
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2018.09.037
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PHLDAI, another PHLDA family protein that inhibits AKt. (2018)
  • Author(s): Yu Chen, Masahiro Takikawa, Shuichi Tsutsumi, Yoko Yamaguchi, Atsushi Okabe, Mayuna Shibata, Tatsuya Kawase, Akane Sada, Issei Ezawa, Yuhei Takano, Kisaburo Nagata, Yutaka Suzuki, Kentaro Semba, Hiroyuki Aburatani, Rieko Ohki.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Pages: 3532-3542
  • DOI: 10.1111/cas.13796
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Increased matrix metalloproteinase-12 respiratory syncytial virus indection leads to the exacerbation os asthma (2019)
  • Author(s): Makino A, Nagata K, Ito T, Takahashi Y, Shibata T.
  • Organizer: 日本免疫学会
• [Presentation] 老化に伴うマクロファージ貪食能低下と細胞老化の関わり (2018)
  • Author(s): 小鹿成二、皆田皓平、山口陽子、石神昭人、永田喜三郎
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会
• [Presentation] 下垂体神経内分泌腫瘍で同定されたがん抑制遺伝子PHLDA3変異の機能解析 (2018)
  • Author(s): 冨永航平、永田喜三郎、大木美恵子
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会
• [Presentation] p53はマクロファージのサイレントクリアランス機能を抑制する (2018)
  • Author(s): 山口陽子、皆田皓平、石神昭人、永田喜三郎
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会
• [Presentation] アスコルビン酸欠乏がマウス骨格筋に及ぼす影響 (2018)
  • Author(s): 船越智子、滝沢晶子、谷津智史、永田喜三郎、相垣敏郎、町田修一、石神昭人
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会
• [Presentation] 放射線被ばくによるマウスB細胞リンパ腫の発症リスクおよび遺伝子変異 (2018)
  • Author(s): 橘拓孝、臺野和広、森岡孝満、石川敦子、尚奕、金小海、小川真里、藤田美鈴、永田喜三郎、小林芳郎、野川宏幸、松浦彰、島田義也、柿沼志津子
  • Organizer: 第61回日本放射線影響学会
• [Presentation] 放射線誘発マウスTリンパ腫におけるIkarosのゲノム変異と関連するエピゲノム異常 (2018)
  • Author(s): 武井 怜奈、臺野 和広、砂押 正章、甘崎 佳子、森岡 孝満、永田喜三郎、野川 宏幸、松浦 彰、島田 義也、柿沼 志津子
  • Organizer: 第61回日本放射線影響学会
• [Book] スタンダード免疫学 (2018)
  • Author(s): 大谷真志、小林芳郎、笠原忠、築地信、永田喜三郎、渡邉直子
  • Total Pages: 242
  • Publisher: 丸善出版
  • ISBN: 9784621303382